一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新型手性磺酰胺类双官能催化剂及其制备方法和应用。所述催化剂包括化合物A或化合物B，所述化合物A的分子结构如式(Ⅰ)所示，所述化合物B的分子结构如式(Ⅱ)所示：

【技术实现步骤摘要】
一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂及其制备方法和应用
本专利技术属于合成化学和催化化学
，更具体地，涉及一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂及其制备方法和在不对称催化反应中的应用。
技术介绍
手性催化剂通过新颖不对称催化新方法创造新物质，可以广泛推动生物医药，食品香料，精细化工，能源以及功能材料领域的进步。在各种构建复杂分子的方法中，高效高选择性的构建手性C-C键是其中的关键和难点，是有机化学家关注的焦点。传统的过渡金属催化剂构建手性C-C键来合成手性功能分子尤其是手性药物，往往会出现有毒过渡金属残留的问题。脯氨酸是具有代表性的一种双功能催化剂，能够有效地完成多种不对称催化反应类型，如：羟醛缩合反应、迈克尔加成反应、曼尼希反应等。然而由于脯氨酸介导的不对称催化的反应中，脯氨酸的用量大且存在着反应副产物较多，反应效率较低，反应时间长，对映体选择性差等缺点。为了解决这些问题，多种脯氨酸类催化剂被陆续开发，其中一部分的脯氨酸类催化剂展示出较好的选择性以及反应活性。然而，催化剂的合成路线较长，难以通过手性拆分获得光学纯催化剂等弊端难以实现产业化。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足和缺陷，本专利技术的首要目的提供了一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂。该催化剂能够通过利用反式-L-4-羟基脯氨酸为原料，通过简洁地合成步骤，无需手性拆分，合成得到一类较高光学纯度的手性催化剂(ee％>99.9％)。该类催化剂易于再生和重复利用，催化效率较高。对于传统有毒过度金属催化来说，基于该类新型催化剂的催化体系，绿色环保，反应条件温和，有利于工业化生产。并且该催化剂具有较高催化活性和良好的选择性。本专利技术的另一目的在于提供上述手性磺酰胺脯氨酸类双官能团催化剂的制备方法。该方法反应条件温和，操作简单，对环境友好等多个优点，能够高效的合成出手性的双官能催化剂。本专利技术的再一目的在于提供上述手性磺酰胺脯氨酸类双官能团催化剂的应用。上述目的通过以下技术方案予以实现：一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂，所述催化剂包括化合物A或化合物B，所述化合物A的分子结构如式(Ⅰ)所示，所述化合物B的分子结构如式(Ⅱ)所示：其中，R1取代基为羟基或硅烷基；R2取代基为氢或烷基；Tf表示三氟甲基磺酰基。优选地，所述硅烷基为三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷或叔丁基二苯基硅烷；所述烷基为甲基、乙基或正丁基。更为优选地，所述催化剂的分子结构为：所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，包括如下具体步骤：S1.将反式-L-4-羟基脯氨酸和叔丁基二甲基氯硅烷溶于乙腈中，在-20～0℃搅拌反应10～30min，加入缚酸剂1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，常温中搅拌24～72h，得到(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸；S2.将(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸溶于二氯甲烷中，加入二水合钨酸钠和四乙基氯化铵的水溶液，在-10～0℃加入氧化剂过氧化氢和缚酸剂碳酸钾，在常温下搅拌12～24h，得到手性叔丁基二甲基硝酮化合物；S3.在-78～-40℃下，将溴苯胺溶于溶剂中，加入氮化物搅拌5～30min，加入三氟甲磺酸酐，将反应体系升至室温反应5～200min，用水稀释反应体系，用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，粗产物进行硅胶柱层析分离纯化，得到N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体；S4.在N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体中加入叔丁基锂进行去质子化；将手性叔丁基二甲基硝酮化合物溶于四氢呋喃中，在-40～-78℃加入二乙基氯化铝搅拌30min，得到硝酮化合物混合物，将硝酮化合物混合物加入到去质子化的N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体中，得到手性叔丁基二甲基苯胺化合物；S5.将手性叔丁基二甲基苯胺化合物和钯碳加入溶剂中，通入氢气，在常温下搅拌5～72h，得到手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a；所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a中R1取代基为硅烷基，R2取代基为氢，Tf表示三氟甲基磺酰基。优选地，步骤S1中所述反式-L-4-羟基脯氨酸、叔丁基二甲基氯硅烷、乙腈、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯的质量比为2.6：(5.5～10.5)：(25～100)：(5～15)。优选地，步骤S2中所述(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸和二氯甲烷的总质量：二水合钨酸钠、四乙基氯化铵和水的总质量：过氧化氢和碳酸钾的总质量的比为(15～30)：(0.2～0.3)：(3.2～4)。优选地，步骤S3中所述溴苯胺为2-溴苯胺或3-溴苯胺；所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述氮化物为三乙胺或吡啶；所述N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体为N-(2-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺或N-(3-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺；所述溴苯胺、溶剂、氮化物和三氟甲磺酸酐的质量比为1.8：(20～40)：(1～4)：(1～4)。优选地，步骤S4中所述手性叔丁基二甲基硝酮化合物、四氢呋喃、二乙基氯化铝的质量比为0.2：(5～8)：(0.5～0.7)；所述N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体和叔丁基锂之间的质量比为1：(2～3)；所述硝酮化合物混合物和去质子化的N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体的质量比为1：(3～10)。优选地，步骤S5中所述手性叔丁基二甲基苯胺化合物、钯碳、溶剂的质量比为0.3：(0.07～0.10)：(2～10)；所述溶剂为乙酸和甲醇的混合物或者乙酸和乙酸乙酯的混合物；所述乙酸与甲醇/乙酸乙酯的质量比为(1～5)：(1～5)。进一步地，所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，还包括如下步骤：S6.将步骤S5所得到手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a溶于三氟乙酸中，在常温下搅拌，用水稀释反应体系，用饱和碳酸氢钠溶液调解pH＝6，用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩，所得粗产物进行硅胶柱层析分离纯化，制得手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂b；所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂b中R1取代基为羟基，R2取代基为氢，Tf表示三氟甲基磺酰基。优选地，所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a和三氟乙酸的质量比为0.2：(1～8)；所述搅拌的时间为1～24h。进一步地，所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，还包括如下步骤：S7.将步骤S5所得到手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a溶于四氢呋喃中，加入到甲醛与硫酸的混合物中，在常温下搅拌，加入还原剂，用饱和碳酸氢钠溶液调解pH＝6，用乙酸乙酯萃取合并有机相，浓缩制得手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂c；所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂c中R1取代基为硅烷基，R2取代基为烷基，Tf表示三氟甲基磺酰基。优选地，所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a，甲醛、硫酸、还原剂、四氢呋喃的质量比为0.04：(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂，其特征在于，所述催化剂包括化合物A或化合物B，所述化合物A的分子结构如式(Ⅰ)所示，所述化合物B的分子结构如式(Ⅱ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂，其特征在于，所述催化剂包括化合物A或化合物B，所述化合物A的分子结构如式(Ⅰ)所示，所述化合物B的分子结构如式(Ⅱ)所示：



其中，R1取代基为羟基或硅烷基；R2取代基为氢或烷基；Tf表示三氟甲基磺酰基。


2.根据权利要求1所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂，其特征在于，所述硅烷基为三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷或叔丁基二苯基硅烷；所述烷基为甲基、乙基或正丁基。


3.根据权利要求2所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂，其特征在于，所述催化剂的分子结构为：





4.根据权利要求1-3任一项所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，其特征在于，包括如下具体步骤：
S1.将反式-L-4-羟基脯氨酸和叔丁基二甲基氯硅烷溶于乙腈中，在-20～0℃搅拌反应10～30min，加入缚酸剂1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，常温中搅拌24～72h，得到(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸；
S2.将(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸溶于二氯甲烷中，加入二水合钨酸钠和四乙基氯化铵的水溶液，在-10～0℃加入氧化剂过氧化氢和缚酸剂碳酸钾，在常温下搅拌12～24h，得到手性叔丁基二甲基硝酮化合物；
S3.在-78～-40℃下，将溴苯胺溶于溶剂中，加入氮化物搅拌5～30min，加入三氟甲磺酸酐，将反应体系升至室温反应5～200min，用水稀释反应体系，用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，粗产物进行硅胶柱层析分离纯化，得到N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体；
S4.在N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体中加入叔丁基锂进行去质子化；将手性叔丁基二甲基硝酮化合物溶于四氢呋喃中，在-40～-78℃加入二乙基氯化铝搅拌30min，得到硝酮化合物混合物，将硝酮化合物混合物加入到去质子化的N-(取代-溴苯基)-1,1,1三氟甲磺酰胺中间体中，得到手性叔丁基二甲基苯胺化合物；
S5.将手性叔丁基二甲基苯胺化合物和钯碳加入溶剂中，通入氢气，在常温下搅拌5～72h，得到手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a；所述手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂a中R1取代基为硅烷基，R2取代基为氢，Tf表示三氟甲基磺酰基。


5.根据权利要求4所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述反式-L-4-羟基脯氨酸、叔丁基二甲基氯硅烷、乙腈、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯的质量比为2.6：(5.5～10.5)：(25～100)：(5～15)。


6.根据权利要求4所述的手性磺酰胺脯氨酸类双官能催化剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸和二氯甲烷的质量比为1.2：(15～30)；所述二水合钨酸钠、四乙基氯化铵和水的质量比为165：(50～100)：(3～15)，所述过氧化氢和碳酸钾的质量比为2.4：(0.8～1)；所述(2S，4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸和二氯甲烷的总质量：二...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳，卢汉彬，吕嘉敏，周灿华，丸冈启二，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44