一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，该方法以N-芳基丙烯酰胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯为原料，加入铁催化剂、氧化剂和有机溶剂，于50-60℃条件下，搅拌反应12-24小时，合成3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚类化合物；本方法不涉及高毒性的自由基引发试剂的使用，比较绿色，经济；使用价廉易得的铁催化剂，反应条件温和，分离提纯方便，废弃物排放少，对反应的底物无特殊要求，适用范围广，具有很高的应用价值；与传统的二氟膦酸酯自由基反应相比，避免了高毒性的自由基引发试剂的使用，是一种温和、高效的制备3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化工及精细化工领域，具体的说是铁催化条件下一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法。
技术介绍
氧化吲哚作为一类重要的结构单元广泛存在于天然产物中，尤其是3,3-二取代氧化吲哚更是一些天然产物和药物活性分子的核心骨架。因此，深入开展有机化学合成方法学的研究，合成结构多样化的3,3-二取代氧化吲哚类化合物，近年来在有机合成化学以及药物化学研究领域受到广泛关注；另一方面，近年来含氟化合物的研究备受化学家的青睐，科研人员力求在有机化合物中引入氟元素，以获得有特殊活性的有机医药和农药产品，随着科技进步，含氟化合物在农药、医药、涂料、染料、表面活性剂、高性能材料等众多精细化工领域得到广泛应用。有机二氟代膦酸酯类化合物是一类重要的药物中间体和有机合成试剂，广泛地应用于植物生长调节、抗病毒药物和动物抗肿瘤药物等领域。其中合成二氟代膦酸酯类化合物一类重要的方法是：过渡金属催化二氟代膦酸酯类。文献报道的常见金属催化剂可分如下两类：(1)铜催化的二氟代膦酸酯反应；(2)钯催化的二氟代膦酸酯反应。但是由于这些合成途径中的使用昂贵的磷配体，反应在较高的温度下进行，从而限制了此类方法的应用。另一类方法是利用二氟代膦酸酯自由基进行反应，在自由基引发剂AIBN作用下，苯硒基取代的二氟代膦酸酯产生二氟代膦酸酯自由基，但此类方法用到有毒与不稳定的自由基引发剂AIBN。利用清洁的，高效实现二氟膦酯化反应，仍然是有机合成工作者孜孜以求的目标。
技术实现思路
针对上述现有二氟代膦酸酯类化合物的合成方法需要使用昂贵的磷配体，需用到有毒与不稳定的自由基引发剂AIBN等缺陷，本专利技术提供一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，该方法以N-芳基丙烯酰胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯为原料，加入铁催化剂、氧化剂和有机溶剂，于50-60℃条件下，搅拌反应12-24小时，合成3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚类化合物；其反应式如下所示：；所述反应式中两个环上的取代基R1为H、3-Me、4-Me、4-OMe、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、6-Me、6-F、6-Cl或3,5-二甲基；R2为H、Me、Et、i-Pr、Bn或Ph；所述原料的摩尔比为N-芳基丙烯酰胺：溴二氟甲基膦酸二乙酯为1：2~1：6；所述的铁催化剂为七水合硫酸亚铁、二茂铁、氯化亚铁、醋酸亚铁、三氯化铁或三溴化铁；所述的铁催化剂的用量为N-芳基丙烯酰胺摩尔数的0.05-0.1倍；所述的氧化剂为H2O2、DTBP、TBHP、DDQ、K2S2O8或BPO；所述的氧化剂的用量为N-芳基丙烯酰胺摩尔数的1-5倍；所述的有机溶剂为氟苯、氯苯、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述有机溶剂的用量为10mL/mmolN-芳基丙烯酰胺。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，采用N-芳基丙烯酰胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯为原料，在铁催化剂作用下，制备一系列的3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚类衍生物，本方法不涉及高毒性的自由基引发试剂的使用，比较绿色，经济；使用价廉易得的铁催化剂，反应条件温和，分离提纯方便，废弃物排放少，对反应的底物无特殊要求，适用范围广，具有很高的应用价值；与传统的二氟膦酸酯自由基反应相比，避免了高毒性的自由基引发试剂的使用，是一种温和、高效的制备3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的方法。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术做进一步的阐述。本专利技术反应过程及得到产物的结构如下所示：实施例1diethyl1,1-difluoro-2-(1,3-dimethyl-2-oxoindolin-3-yl)ethylphosphonate(2a)的合成称取N-甲基-N-苯基丙烯酰胺1a（1mmol）、溴二氟膦酸乙酯(4.0mmol)、七水合硫酸亚铁(0.05mmol)和H2O2(2.0mmol)，并依次加入到25mL的反应瓶中，然后，加入乙腈(10.0mL)，并置于50-60℃条件下搅拌反应12h，反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得产物diethyl1,1-difluoro-2-(1,3-dimethyl-2-oxoindolin-3-yl)ethylphosphonate的收率为75％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.29(t,2H,J=7.6Hz),7.07(t,1H,J=7.6Hz),6.86(d,1H,J=7.6Hz),4.15-4.24(m,4H),3.23(s,3H),2.60-2.92(m,2H),1.40(s,3H),1.37(t,3H,J=7.2Hz),1.31(t,3H,J=7.2Hz).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ=179.2,142.8,132.2,128.1,123.7,122.3,120.0(td,J1=260.6Hz,J2=213.6Hz),108.2,64.7(d,J=7.3Hz),64.6(d,J=7.1Hz),44.6(dd,J1=8.9Hz,J2=3.1Hz),39.8(m),26.4,25.7,16.4(m)。实施例2diethyl2-(1-ethyl-3-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-1,1-difluoroethylphosphonate(2b)的合成称取N-乙基-N-苯基丙烯酰胺1b（0.5mmol）、溴二氟膦酸乙酯(1.0mmol)、二茂铁(0.02mmol)和DTBP(1.0mmol)，并依次加入到25mL的反应瓶中，然后，加入二氯甲烷(5.0mL)，并置于50-60℃条件下搅拌反应16h，反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，得产物diethyl2-(1-ethyl-3-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-1,1-difluoroethylphosphonate的收率为79％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.26-7.30(m,2H),7.05(t,1H,J=7.6Hz),6.88(d,1H,J=7.6Hz),4.13-4.26(m,4H),3.84-3.93(m,1H),3.63-3.72(m,1H),2.60-2.93(m,2H),1.39(s,3H),1.37(t,3H,J=6.8Hz),1.31(t,3H,J=7.2Hz),1.25(t,3H,J=7.2Hz).13CNMR(125MHz,CDCl3):δ=178.7,141.8,132.4,128.0,123.9,122.1,120.0(td,J1=260.8Hz,J2=213.8Hz),108.3,64.7(d,J=6.5Hz),64.6(d,J=6.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：该方法以N‑芳基丙烯酰胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯为原料，加入铁催化剂、氧化剂和有机溶剂，于50‑60℃条件下，搅拌反应12‑24小时，合成3‑二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚类化合物；其反应式如下所示：。

【技术特征摘要】
1.一种3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：该方法以N-芳基丙烯酰胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯为原料，加入铁催化剂、氧化剂和有机溶剂，于50-60℃条件下，搅拌反应12-24小时，合成3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚类化合物；其反应式如下所示：
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2.如权利要求1所述的3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应式中两个环上的取代基R1为H、3-Me、4-Me、4-OMe、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、4-CF3、6-Me、6-F、6-Cl或3,5-二甲基；R2为H、Me、Et、i-Pr、Bn或Ph。
3.如权利要求1所述的3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：所述原料的摩尔比为N-芳基丙烯酰胺：溴二氟甲基膦酸二乙酯为1：2~1：6。
4.如权利要求1所述的3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的铁催化剂为七水合硫酸亚铁、二茂...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱梅，付维军，
申请(专利权)人：洛阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南;41