本发明专利技术公开了一种高纯度手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的制备方法，该方法在有机溶剂中加入手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐粗品和还原剂，室温或加热条件下使所述手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐粗品溶解，搅拌、冷却结晶得到高纯度手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐；高纯度手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐经后处理得到高纯度手性2-甲基半胱氨酸。与现有技术相比，本发明专利技术所采用的方法操作过程简单、生产成本低且产物纯度高，具有良好的工业应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药生化领域，具体涉及一种。
技术介绍
手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐是多用途的非天然氨基酸，它们存在于许多具有较好生物活性的天然产物和活性药物分子中。其中2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐是口服去铁剂主要成分Desferrith1cin的关键中间体，2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂Largazole的关键中间体，因此手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的合成技术一直以来受到广泛的研究与关注。蒋晟等人将(2S，4S) -2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑_4_羧酸甲酯在NaHMDS的作用下用碘甲烷进行甲基化反应，甲基化产物在盐酸溶液中回流反应3天经萃取、减压浓缩得到2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐(CN103601742)。此方法得到的产物中含有较高的2-甲基-D-半胱氨酸氧化后的2-甲基-D-胱氨酸杂质(>0.1% )，该杂质对以2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐为原料进行后续反应有较大影响，因该杂质与产物的化学和物理性质比较接近，且该杂质难以用一般的结晶等纯化方法去除，因此该杂质会一直保留在最终产品中。肖琼等人对2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐的制备方法进行改进研究，将(2R, 4R) -2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯在NaHMDS的作用下用碘甲烷进行甲基化反应，产物在盐酸溶液中回流反应3天经萃取、减压浓缩得到(合成化学，2009, 17，4，486-488)。此方法得到的产物种含有较高的2-甲基-L-半胱氨酸氧化后的2-甲基-L-胱氨酸杂质(>0.1% )，该杂质对以2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐为原料进行后续反应有较大影响，因该杂质与产物的化学和物理性质比较接近，且该杂质难以用一般的结晶等纯化方法去除，因此该杂质会一直保留在最终产品中。手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐作为许多活性药物的关键中间体，其高纯度(即低含量的2-甲基-胱氨酸杂质的存在)有利于后续反应的有效性和高收率、以确保最终原料药的质量，虽然关于手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的合成方法很多，但至今未见有高纯度(即有关杂质〈0.1% )手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的文献报道。此外，手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐在储存过程中也容易被空气氧化生成2-甲基胱氨酸杂质。因此有必要开发一种低2-甲基胱氨酸杂质含量(〈0.1% )，以满足工业生产的需要。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的上述缺陷，本专利技术公开了一种。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下:在有机溶剂中加入手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐粗品(2-甲基胱氨酸杂质含量>0.1%)和还原剂，室温或加热条件下使所述手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐粗品溶解，搅拌、冷却结晶得到高纯度手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐；高纯度手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐经环氧丙烷处理得到高纯度手性2-甲基半胱氨酸。进一步说，还原剂为三苯基膦或锌粉/乙酸，其中优选为三苯基膦。进一步说，有机溶剂为THF、DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或甲基叔丁基醚，其中优选为THF。进一步说，手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐为手性2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐或手性2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐。进一步说，手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐粗品和还原剂的摩尔比为1:0.001-1-0.5o进一步说，加热条件为30?90°C。进一步说，手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐粗品可采用现有的市售产品或用现有制备方法得到粗品。与现有技术相比，本专利技术先用还原剂除去2-甲基胱氨酸杂质，后用重结晶纯化产物，操作过程简单，产物纯度高，可以得到单杂及2-甲基胱氨酸均小于〈0.1 %的产品，生产成本低，生产效率高，具有良好的工业应用价值。【具体实施方式】下面结合具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本专利技术的内容，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1高纯度2-甲基-D-半胱氨酸及其盐酸盐的制备A) 2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐粗品在500mL单口瓶中加入(2S，4S)_2_叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基_4_羧酸(19g，0.085mol)和6N盐酸(100ml, 1.207mol)，加热回流24h，减压浓缩得到粗产物(纯度>95%，2-甲基-D-胱氨酸杂质>1% )。B)高纯度2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐向上述2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐粗品加入四氢呋喃(10ml)和三苯基膦(3g)，N2保护，60°C加热溶清，搅拌3h，HPLC检测2-甲基-D-胱氨酸杂质消失，冷却至0_5°C，大量白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐11.lg，收率:76%。HPLC:99.93%，2-甲基-D-胱氨酸杂质:0.02%。C)高纯度2-甲基-D-半胱氨酸在10mL单口瓶中加入2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐(10g，0.058mol)、四氢呋喃(10ml)和水(2ml)，室温搅拌下滴加入环氧丙烧(3ml,0.052mol)，白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2-甲基-D-半胱氨酸7.18，收率91%。实施例2高纯度2-甲基-L-半胱氨酸及其盐酸盐的制备A) 2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐粗品在500mL单口瓶中加入(2R，4R) -2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸(19g，0.085mol)和6N盐酸(100ml, 1.207mol)，加热回流24h。减压浓缩得粗产物(纯度>95%，2-甲基-D-胱氨酸杂质>1% )。B)高纯度2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐向上述2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐粗品加入四氢呋喃(10ml)和三苯基膦(3g)，N2保护，60°C加热溶清，搅拌3h，HPLC检测2-甲基-L-胱氨酸杂质消失，冷却至0_5°C，大量白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐11.3g，收率:77 %。HPLC:99.95%，2-甲基-L-胱氨酸杂质:0.03%。C)高纯度2-甲基-L-半胱氨酸在10mL单口瓶中加入2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐(10g，0.058mol)、四氢呋喃(10ml)和水(2ml)，室温搅拌下滴加入环氧丙烧(3ml,0.052mol)，白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2-甲基-L-半胱氨酸7.4g，收率95%。实施例3高纯度2-甲基-D-半胱氨酸及其盐酸盐的制备A) 2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐粗品在500mL单口瓶中加入(2S，4S)_2_叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸(19g，0.085mol)和6N盐酸(100ml, 1.207mol)，加热回流24h，减压浓缩得到粗产物(纯度>95%，2-甲基-D-胱氨酸杂质>1% )。B)高纯度2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐向上述2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐粗品加入四氢呋喃(10ml)和锌粉(2.7g)/乙酸(1ml)，N2保护，40°C加热溶清，搅拌6h，HPLC检测2-甲基-D-胱氨酸杂质消失，冷却至5-10°C，大量白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐10.6g，收率:73%。HPLC:99.91%, 2-甲基-D-胱氨酸杂质:0.07%oC)高纯度2-甲基-D-半胱氨酸在10mL单本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种高纯度手性2‑甲基半胱氨酸及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：在有机溶剂中加入手性2‑甲基半胱氨酸盐酸盐粗品和还原剂，室温或加热条件下使所述手性2‑甲基半胱氨酸盐酸盐粗品溶解，搅拌、冷却结晶得到高纯度手性2‑甲基半胱氨酸盐酸盐；所述高纯度手性2‑甲基半胱氨酸盐酸盐经后处理得到高纯度手性2‑甲基半胱氨酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：竺伟，史学松，赖亮，
申请(专利权)人：尚科生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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