VMAT2抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一类作为VMAT2抑制剂的化合物，具体涉及式(I)所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及在制备治疗与VMAT2相关疾病的药物的应用。制备治疗与VMAT2相关疾病的药物的应用。制备治疗与VMAT2相关疾病的药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
VMAT2抑制剂及其制备方法和应用
[0001]本申请是申请日2020年8月11日，申请号为202080052104.0，专利技术名称为“VMAT2抑制剂及其制备方法和应用”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一类作为VMAT2抑制剂的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，及其在与 VMAT2相关疾病领域的应用。

技术介绍

[0003]迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)又称迟发性多动症，是1964年由Faurbye首先提出的一种疾病。该病多见于大剂量长期服用抗精神病药物的患者，临床主要特点为不自主、有节律的重复刻板式运动，常累及下颌、嘴唇及舌等；其他药物也可引起迟发性运动障碍，例如帕金森药物(左旋多巴)等。
[0004]囊泡单胺转运体2(VMAT2)是位于突触前膜内囊泡膜上的转运蛋白，其功能是将胞浆中单胺递质如多巴胺(DA)或5
‑
羟色胺再摄取进入囊泡内，避免单胺类递质在胞浆内被代谢。VMAT2抑制剂可以拮抗 VMAT2的再摄取功能，使多巴胺不能被VMAT2再摄取进囊泡，而被胞浆内的酶代谢掉，致突触间隙的多巴胺释放减少，进而实现治疗迟发性运动障碍的目的。
[0005]丁苯那嗪(TBZ，别名丁苯喹嗪)是第一个上市的VMAT2选择性抑制剂，体内的代谢产物反式(2,3)
ꢀ‑
二氢丁苯那嗪(DHTBZ)同样具备VMAT2选择性抑制活性。2017年4月，FDA批准缬苯那嗪(valbenazine，即VBZ)用于成人迟发性运动障碍的治疗，缬苯那嗪由丁苯那嗪的代谢物DHTBZ酯化而成，较丁苯那嗪的半衰期长，无需频繁给药，其疗效明确，安全性和耐受性良好。
[0006][0007]丁苯那嗪存在半衰期短，需多次给药的问题，并且丁苯那嗪代谢产物种类多，引起的不良反应严重，有抑郁和自杀倾向的黑框不良反应警告。迟发性运动障碍的发病人群较多，但上市药物较少，因此，该领域仍然需要活性更好的VMAT2抑制剂，以满足广泛的临床需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术基于现有技术中存在的问题，提供了式(I)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0009][0010][0011]其中，
[0012]“‑‑‑”
选自：单键或双键；
[0013]“‑‑‑”
为单键时，R选自OH、H或
[0014]“‑‑‑”
为双键时，R为O；
[0015]R1选自氢、甲基或乙基；
[0016]R2选自未被取代或者被1、2或3个R3取代的C2‑
10
烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基、3～6元杂环烷基
‑
C1‑3烷基、C2‑6烯基或C1‑6杂烷基；
[0017]R3选自F、Cl、Br、OH、SH或NH2。
[0018]本专利技术的一些方案中，式(I)化合物的R2选自未被取代的C2‑
10
烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被 1、2或3个R3取代的C2‑
10
烷基；优选未被取代或被2
‑
3个R3取代的C2‑5烷基；R3为F，其他变量如本专利技术所定义。
[0019]本专利技术的一些方案中，式(I)化合物的R2选自乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基，其他变量如本专利技术所定义。
[0020]本专利技术的一些方案中，式(I)化合物的R1为甲基；
“‑‑‑”
为单键，R选自OH或或
“‑‑‑”
为双键，R为O；其他变量如本专利技术所定义。
[0021]本专利技术的一些方案中，式(I)化合物所述3～6元杂环烷基或C1‑6杂烷基中的杂原子为O、S或N；杂原子的数目为1
‑
6个，优选为1个O；所述C1‑6杂烷基的C原子数为2
‑
6或3
‑
6或2
‑
5或3
‑
5或4
‑
6或4
‑
5 个。
[0022]本专利技术还提供了式(II)所示结构的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0023][0024]R2选自未被取代或者被1、2或3个R3取代的C2‑
10
烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑3烷基、C2‑6烯基、 C1‑6杂烷基；R3选自F、Cl、Br、OH、NH2。
[0025]本专利技术的一些方案中，式(II)化合物的R2选自未被取代的C2‑
10
烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被 1、2或3个R3取代的C2‑
10
烷基；优选为未被取代或被2
‑
3个R3取代的C2‑5烷基；R3为F。
[0026]本专利技术的一些方案中，式(II)化合物的R2选自乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基。
[0027]本专利技术的一些方案中，式(II)化合物所述C1‑6杂烷基中的杂原子为O、S或N；杂原子的数目为1
‑
6 个，优选为1个O。
[0028]本专利技术还提供了式(III)所示结构的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0029][0030]R2选自未被取代或者被1、2或3个R3取代的C2‑
10
烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑3烷基、C2‑6烯基、 C1‑6杂烷基；R3选自F、Cl、Br、OH、NH2。
[0031]本专利技术的一些方案中，式(III)化合物的R2选自未被取代的C2‑
10
烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被 1、2或3个R3取代的C2‑
10
烷基；优选为未被取代或被2
‑
3个R3取代的C2‑5烷基；R3为F。
[0032]本专利技术的一些方案中，式(III)化合物的R2选自乙基、丙基、异丁基、单氟丁基、单氟戊基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、双氟乙基或环丙烷亚甲基；优选为三氟乙基或环丙烷亚甲基。
[0033]本专利技术的一些方案中，式(III)化合物所述C1‑6杂烷基中的杂原子为O、S或N；杂原子的数目为1
‑ꢀ
6个，优选为1个O。
[0034]本专利技术提供了式(IV)所示结构的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0035][0036]R2选自未被取代或者被1、2或3个R3取代的C2‑
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烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑3烷基、C2‑6烯基、 C1‑6杂烷基；R3选自F本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(II)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自未被取代的C2‑5烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被1、2或3个R3取代的C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被2或3个R3取代的C2‑5烷基；R3选自F、Cl、Br、OH、或NH2。2.式(III)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自未被取代的C2‑5烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被1、2或3个R3取代的C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被2或3个R3取代的C2‑5烷基；R3选自F、Cl、Br、OH、或NH2。3.式(IV)所示化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自未被取代的C2‑5烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被1、2或3个R3取代的C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基，或者被2或3个R3取代的C2‑5烷基；R3选自F、Cl、Br、OH、或NH2。4.如下式所述化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐，所述立体异构体结构如下：
其中，R为
...

【专利技术属性】
技术研发人员：田京伟，张睿，叶亮，于大伟，杜广营，刘宗亮，邹方霞，崔博，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：