一种KRASG12C抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种式I所示的KRAS G12C抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体。本发明专利技术还提供了含有化合物I的药物组合物，以及化合物I及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。物中的应用。物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种KRAS G12C抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及一种作为KRAS G12C抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，以及作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂在预防或治疗相关性疾病中的用途。

技术介绍

[0002]RAS是最为熟知的癌基因之一。在人类中，三种RAS基因(HRAS、KRAS和NRAS)编码四种高度同源的RAS蛋白(HRAS、KRAS
‑
4A、KRAS
‑
4B和NRAS)。RAS蛋白是小GTP酶，它们作为二元分子开关发挥作用，参与细胞外生长和分化信号传导的转导。
[0003]MAPK/ERK信号通路将细胞外刺激传递至细胞核，从而调节包括细胞增殖、分化和凋亡在内的多种细胞响应。KRAS蛋白是MAPK/ERK信号通路的起始因子，并且发挥负责诱导细胞分裂的开关的作用。KRAS 蛋白有“失活”和“激活”两种状态。KRAS与鸟甘三磷酸（GTP）结合时处于激活状态，随后 GTP 酶激活蛋白（GAP）可以将与 KRAS 结合的GTP 水解为 GDP 促使 KRAS 处于失活状态。KRAS功能突变增益表现出GTP结合度增加和将GTP转化为GDP的能力下降，结果是MAPK/ERK信号增加，促进癌细胞生长。
[0004]KRAS突变种类多，分布范围广。在KRAS第12位的密码子突变中，主要有KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12D。其中，KRAS突变中约有44%为KRAS G12C，非小细胞肺癌在KRAS G12C突变中最常见，约占14%，其次是大肠癌，占3%
‑
4%；胰腺癌占2%。
[0005]目前获批上市的KRAS G12C抑制剂仅安进公司开发的Sotorasib和Mirati公司开发的Adagrasib。同时，仍有多个KRAS G12C抑制剂尚处于临床前或临床研究，如授权公告号为CN112876471B的中国专利技术专利实施例19公开了具有如下结构式的KRAS G12C抑制剂。
[0006][0007]鉴于庞大的临床需求，仍需要继续研究开发更加有效的KRAS G12C抑制剂。

技术实现思路

[0008]经过不断深入研究，本专利技术提供了一种全新的KRAS G12C抑制剂化合物及其在制备预防或治疗与KRAS G12C突变蛋白抑制剂相关疾病药物中的应用。
G12C突变蛋白抑制剂相关疾病包括癌症，所述癌症包括肺癌、胰腺癌、结直肠癌、胆管癌、肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肝癌、腹膜癌、软组织癌、白血病、淋巴癌、乳腺癌、睾丸癌、皮肤癌、食道癌、甲状腺癌、食管癌、骨癌和口腔癌。
[0018]定义和说明
[0019]除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0020]这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0021]术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本专利技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐，还包括氨基酸（如精氨酸等）的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本专利技术的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
[0022]本专利技术的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，盐的制备方法为：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
[0023]本专利技术的某些化合物可以具有不对称碳原子（光学中心）或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本专利技术的范围之内。
[0024]本专利技术的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本专利技术设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(
‑
)
‑ꢀ
和 (+)
‑
对映体、(R)
‑ꢀ
和 (S)
‑
对映体、非对映异构体、(D)
‑
异构体、(L)
‑
异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本专利技术的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本专利技术的范围之内。
[0025]可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)
‑
和(S)
‑
异构体以及D和L异构体。如果想得到本专利技术某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团（如氨基）或酸性官能团（如羧基）时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常通过色谱法完成，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合（例如由胺生成氨基甲酸盐）。
[0026]本专利技术意欲包括存在于本专利技术化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括
13
C和
14
C。本专利技术的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当同位素标记试剂代替另外使用的非标记试剂来制备。
[0027]化合物经手工或者ChemDraw
®
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例和试验例，进一步阐述本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术的范围。
[0029]实施例1：化合物I
‑
1的合成
[0030]1.1 中间体1
‑
2的合成
[0031][0032]将化合物1
‑
1（15.07g, 0.109 mol）溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛（38.5 g, 0.324 mol）中，加热至85℃搅拌反应20 h。反应液减压浓缩，得中间体1
‑
2（21.9 g，粗品，棕黄色油状）。直接用于下一步反应。
[0033]1.2 中间体1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，。2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述立体异构体具有式I
‑
1所示结构，。3.一种药物组合物，包括权利要求1
‑
2任一所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体。4. 权利要求1
‑
2任一所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求3所述药...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶亮，田京伟，马明旭，王文艳，王洪波，白信法，张剑钊，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：