5-HT制造技术

本发明专利技术涉及一种作为5

【技术实现步骤摘要】
5
‑
HT
2A
受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用
[0001]本申请是申请日为2021年7月22日的PCT国际专利申请PCT/CN2021/107774进入中国国家阶段的中国专利申请号202180006171.3、专利技术名称为“5
‑
HT
2A
受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用”的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一类作为选择性5
‑
羟色胺2A(5
‑
HT
2A
)受体抑制剂或反向激动剂的化合物及其制备方法，及其在与5
‑
HT
2A
受体相关疾病领域的应用。

技术介绍

[0003]帕金森症(Parkinson
’
s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，平均发病年龄为60岁左右(Degirmenci,Yildiz.Cumhuriyet Medical Journal(2017),39(3),509
‑
517.)。据2018年美国国立卫生研究院(NIH)数据显示，全球范围内大约有400万～600万帕金森症患者，其中，多达50％的帕金森症患者患病期间会产生幻觉或妄想的严重症状，严重影响患者的生活质量，并且具有较高的发病率和死亡率。
[0004]2016年，美国FDA批准匹莫范色林(Pimavanserin)上市，用于治疗帕金森病伴发的幻觉和妄想症状，成为首个获批该适应症的药物。r/>[0005][0006]匹莫范色林作用于5
‑
HT
2A
受体，是5
‑
HT受体家族中的一种主要兴奋性受体亚型，属于配体门控通道和G蛋白耦联受体。5
‑
HT
2A
受体功能与神经元兴奋、行为效果、学习记忆和焦虑等密切相关，是抗精神病药物及精神分裂症治疗的重要作用靶点(Price,D.L.,et al.Behavioural Pharmacology(2012),23(4),426
‑
433.)。由于第一代抗精神病药物主要是抑制多巴胺D2受体，有着严重的锥体外束副作用。第二代抗精神病药物除抑制D2受体外，还更多抑制特定的5
‑
HT受体特别是5
‑
HT
2A
受体，具有更好的安全性，即锥体外束副作用比第一代抗精神病药物更小。但是，由于第二代抗精神病药物仍然具有D2受体的抑制活性，因此仍然有锥体外束副作用，同时该类药物出现不同程度的体重增加的副作用。
[0007]因此，开发选择性5
‑
HT
2A
受体抑制剂或反向激动剂，可消除第一代和第二代抗精神病药物多巴胺受体抑制相关的锥体外束和体重增加副作用，具有更好的安全性，并且还可应用于其它与5
‑
HT
2A
体相关的疾病治疗，以满足临床患者的需求。

技术实现思路

[0008]在一个方面中，本专利技术提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0009][0010]其中，
[0011]X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1或N；
[0012]X2、X3各自独立选自CR1、N；
[0013]X5独立选自CR
3a
、N；
[0014]X6独立选自CR
3b
、N；
[0015]X7独立选自CR
3c
、N；
[0016]X8独立选自CR
3d
、N；
[0017]基团B为C1‑6直链或支链的烷基，5
‑
6元氮杂环基，所述C1‑6直链或支链的烷基、或5
‑
6元氮杂环基任选地被一个或多个氘原子取代；
[0018]每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1‑
10
直链或支链的烷基、卤素；
[0019]每个R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、C1‑
10
直链或支链的烷基、(C1‑6直链或支链的烷基)2胺基、3
‑
8元环烷基，所述C1‑
10
直链或支链的烷基、(C1‑6直链或支链的烷基)2胺基、或3
‑
8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
[0020]R3、R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基、C1‑
10
直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0021]或者当X6为CR
3b
时，X6、R3与它们所连接的原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基、C1‑
10
直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0022]X选自
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)1‑4NH
‑
；
[0023]Y选自O或S；
[0024]m和n独立地选自0、1、2和3；
[0025]s独立地选自1、2、3、4、5和6；
[0026]y独立地选自0、1、2、3、4和5。
[0027]在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1；X2、X3各自独立选自CR1，优选为CH。
[0028]在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4均为N，X2、X3各自独立选自CR1。
[0029]在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1，X2、X3中的至少一个为N，另一个任选为CR1。
[0030]在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4均为N，X2、X3中的至少一个为N，另一个任选为CR1。
[0031]在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1，X2、X3中均为N。
[0032]在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1或N；X2、X3各自独立选自CR1、N；X5独立选自CR
3a
、N；X6独立选自CR
3b
、N；X7独立选自CR
3c
、N；X8独立选自CR
3d
、N；基团B为C1‑6直链或支链的烷基，5
‑
6元氮杂环基，所述C1‑6直链或支链的烷基、或5
‑
6元氮杂环基任选地被一个或多个氘原子取代；每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1‑
10
直链或支链的烷基、卤素；每个R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、C1‑
10
直链或支链的烷基、(C1‑6直链或支链的烷基)2胺基、3
‑
8元环烷基，所述C1‑6直链或支链的烷基、(C1‑6直链或支链的烷基)2胺基、或3
‑
8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；R3、R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基、C1‑
10
直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者当X6为CR
3b
时，X6、R3与它们所连接的原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基、C1‑
10
直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；X选自
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)1‑4NH
‑
；Y选自O或S；m和n独立地选自0、1、2和3；s独立地选自1、2、3、4、5和6；y独立地选自0、1、2、3、4和5。2.式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X7独立选自CR
3c
、N；X8独立选自CR
3d
、N；R1独立地选自氢原子、C1‑
10
直链或支链的烷基、卤素；R2独立地选自氢原子、氘原子、C1‑
10
直链或支链的烷基、(C1‑6直链或支链的烷基)2胺基、3
‑
8元环烷基，所述C1‑6直链或支链的烷基、(C1‑6直链或支链的烷基)2胺基、或3
‑
8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；R3、R
3c
、R
3d
相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基、C1‑
10
直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基、C1‑
10
直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1‑
10
直链或支链的烷基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1‑
10
直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取...

【专利技术属性】
技术研发人员：张睿，叶亮，马明旭，王文艳，代玉森，田京伟，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：