大麻二酚前药及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种大麻二酚的前药及其制备方法和药物组合物。还涉及含有所述前药化合物或药物组合物在制备治疗哺乳动物或人的相关疾病的药物中的应用，所述疾病包括癫痫、痉挛、脑病、疼痛、焦虑和其它情绪障碍、帕金森氏病和震颤、多发性硬化、癌症、炎症等。炎症等。[转续页]

【技术实现步骤摘要】
大麻二酚前药及其药物组合物和应用
[0001]本申请是申请日为2022年4月2日，申请号为CN202280002921.4，专利技术名称为“大麻二酚前药及其药物组合物和应用”中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一类适合于哺乳动物的大麻二酚的前药；和包含大麻二酚前药的药物组合物及其治疗和预防疾病和病症的用途。

技术介绍

[0003]Datamonitor Healthcare估计，2018年，美国、日本和五大欧盟市场有660万确诊的活动性癫痫，2038年病例将增至710万例。国内流行病学资料显示，我国癫痫“终生患病率”约7
‰
，约有900万癫痫患者，其中约600万是活动性癫痫患者，每年新增癫痫患者约40万。
[0004]根据临床症状及脑电图，2017 ILAE确定癫痫类型为四个大类，包括局灶性、全面性、全面性合并局灶性(Combined generalized and focal epilepsy)以及不明分类的癫痫。Dravet综合征及Lennox
‑
Gastaut综合征属于全面性合并局灶性癫痫类型，属于难治性癫痫类型。Dravet综合征在3
‑
13岁儿童的发病率为11/10，Lennox
‑
Gastaut综合征在3
‑
13岁儿童的发病率为4/10，癫痫发作伴结节性硬化综合征的发病率为8/10。
[0005]难治性癫痫是指癫痫发作不能通过药物控制，即不易控制或缓解，也被称为受控制或抗药性癫痫发作。Door
‑
to
‑
door研究估计难治性癫痫的流行率在高收入地区为2.7
‑
7.1/1000，在中低收入地区为2.2
‑
22.2/1000。目前，药物抵抗性癫痫基于大样本人群调查的发病率难以获得。总的来说，儿童和成人药物抵抗性癫痫发病率分别为15％和30％。
[0006]大麻二酚(cannabidiol，简称CBD)，性状表现为白色至淡黄色树脂或结晶，熔点为66℃～67℃，几乎不溶于水，溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿等有机溶剂。为大麻二酚口服液，于2018年被FDA批准上市，临床用于治疗一岁及以上的患者的(1)Dravet综合征相关的癫痫发作；(2)Lennox
‑
Gastaut综合征相关的癫痫发作；2020年批准用于治疗结节性硬化综合征相关的癫痫发作(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/210365s005s006s007lbl.pdf)。
[0007]制剂的规格：1ml：100mg；一岁及以上Lennox
‑
Gastaut综合征和Dravet综合征相关的癫痫发作患者的最大推荐维持剂量为10mg/kg，BID；一岁及以上结节性硬化综合征相关的癫痫发作患者的最大推荐维持剂量为12.5mg/kg，BID。每瓶100ml，含有无水乙醇(7.9％w/v)，芝麻油，草莓香精和三氯蔗糖。由于含7.9％无水乙醇，因此，对于婴幼儿患者是个很大的问题。同时，大麻二酚水溶性差，口服给药的生物利用度仅为6％，且胃肠道吸收水平不稳定，高脂饮食导致AUC0‑
∞
及C
max
等PK参数波动大(相对于禁食状态C
max
增加5倍，AUC增加4倍)，出现肝毒性(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf)。基于上述缺陷，提供一种提高生物利用度，除去制剂中的无水乙醇和芝麻油，进入体内快速转化为大麻二酚的前药口服制剂是临床需要解决的问题。

技术实现思路

[0008]在一个方面中，本专利技术提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或对映异构体，
[0009][0010]其中，
[0011]R1、R2相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、
‑
OC(O)
‑
R4、或
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)；
[0012]X为NH或O；
[0013]Y1独立地选自C2‑
10
的烷基；Y2独立地选自氢、C2‑
10
的烷基；或者Y1、Y2与相连N原子形成环系，所述环系为未被取代的杂环基或杂芳基；
[0014]R3为C1‑
10
的烷基；R4为C1‑
10
的烷基；n＝2
‑
10；
[0015]条件是：R1或R2中至少一个为
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)。
[0016]在式(I)化合物的一个实施方案中，
[0017]R1、R2相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、
‑
OC(O)
‑
R4、或
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)；
[0018]X为NH或O；
[0019]Y1独立地选自C2‑6的烷基；Y2独立地选自氢、C2‑6的烷基；或者Y1、Y2与相连N原子形成环系，所述环系为未被取代的杂环基或杂芳基；
[0020]R3为C1‑6的烷基；R4为C1‑6的烷基；
[0021]n＝2、3、4、5、6、7、8、9或10；
[0022]条件是：R1或R2中至少一个为
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)。
[0023]在式(I)化合物的一个实施方案中，
[0024]R1、R2相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、
‑
OC(O)
‑
R4、或
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)；
[0025]X为NH或O；
[0026]Y1独立地选自C2‑6直链或支链的烷基；
[0027]Y2独立地选自氢、C2‑6直链或支链的烷基；
[0028]或者Y1、Y2与相连N原子形成环系，所述环系为未被取代的3
‑
8元杂环基或3
‑
8元杂芳基。
[0029]R3为C1‑6直链或支链的烷基；
[0030]R4为C1‑6直链或支链的烷基；
[0031]n＝2、3、4、5、6、7、8、9或10；
[0032]条件是：R1或R2中至少一个为
‑
OC(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或对映异构体，其中，R1、R2相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、
‑
OC(O)
‑
R4、或
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)；X为NH或O；Y1独立地选自C2‑
10
的烷基；Y2独立地选自氢、C2‑
10
的烷基；或者Y1、Y2与相连N原子形成环系，所述环系为未被取代的杂环基或杂芳基；R3为C1‑
10
的烷基；R4为C1‑
10
的烷基；n＝2
‑
10；条件是：R1或R2中至少一个为
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)。2.式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或对映异构体，其中，R1、R2相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、
‑
OC(O)
‑
R4、或
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)；X为NH或O；Y1独立地选自C2‑
10
的烷基；Y2独立地选自氢、C2‑
10
的烷基；或者Y1、Y2与相连N原子形成环系，所述环系为未被取代的杂环基或杂芳基；R3为C1‑
10
的烷基；R4为C1‑
10
的烷基；n＝2
‑
10；条件是：R1或R2中至少一个为
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)。3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或对映异构体，其中，R1、R2相同或不同，各自独立地选自
‑
OH、
‑
OC(O)
‑
R4、或
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)；X为NH或O；Y1独立地选自C2‑6的烷基；Y2独立地选自氢、C2‑6的烷基；或者Y1、Y2与相连N原子形成环系，所述环系为未被取代的杂环基或杂芳基；R3为C1‑6的烷基；R4为C1‑6的烷基；n＝2、3、4、5、6、7、8、9或10；条件是：R1或R2中至少一个为
‑
OC(O)
‑
X
‑
(CH2)n
‑
N(Y1Y2)。4.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或对映异构体，其中，
Y1独立地选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1<...

【专利技术属性】
技术研发人员：白信法，蒋王林，王文艳，孙晓琳，杨会杰，张睿，田京伟，
申请(专利权)人：山东绿叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：