氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物制造技术

本申请公开了氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物用于治疗个体的异常不自主运动，通过步骤：a)向个体施用初始日剂量为每日至少约6mg的氘代丁苯那嗪；b)约一周后确定以初始日剂量达到的对异常不自主运动的控制程度和初始日剂量的耐受性；c)如果异常不自主运动不减少并且初始日剂量是可耐受的，则将氘代丁苯那嗪的日剂量增加6mg/日至后续日剂量；d)约一周后，任选地，重复步骤b)和c)，条件是异常不自主运动减少，并且氘代丁苯那嗪的日剂量是可耐受的；和e)如果任意后续剂量不耐受，则将日剂量减少至少6mg/日至后续日剂量。氘代丁苯那嗪在丁苯那嗪的约一半日剂量下达到疗效，并且具有改善的安全性特征。且具有改善的安全性特征。

【技术实现步骤摘要】
氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物
[0001]本申请是申请日为2016年03月07日，国际申请号 PCT/US2016/021238，国家申请号为201680026246.3，专利技术名称为“用于治 疗异常不自主运动障碍的方法”的申请的分案申请。相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2015年3月6日提交的美国临时申请第62/129,616号、 2015年6月12日提交的美国临时申请第62/175,112号以及2015年6月15 日提交的美国临时申请第62/180,012号的优先权的权益，它们各自的公开 内容通过引用并入本文，如同完整地记载在本文中。


[0003]本文公开了用于氘取代的苯并喹啉化合物的新给药方案，以及用于治 疗异常不自主运动、异常肌肉活动、运动障碍和相关病症的方法。

技术介绍

[0004]运动障碍是影响运动的速度、流畅性、质量和容易性的神经病症。运 动障碍可分为两个基本类型：以失调或过度的运动为特征的运动障碍(分 别称为“运动障碍”和“运动机能亢进”或“多动性运动障碍”)，以及以 缓慢或缺乏运动为特征的运动障碍(称为“运动功能减退”、“运动迟缓
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或“运动不能”)。“多动性”运动障碍的一个实例为舞蹈病，例如与亨廷顿 氏病(Huntington
’
s disease，HD)相关的舞蹈病，而帕金森氏病(Parkinson'sdisease，PD)可以被归类为“运动功能减退”，因为其通常以缓慢且从容的 运动或甚至就地僵硬为特征。多动性运动障碍和运动功能减退的运动障碍 均会严重影响个体的生活质量，使日常工作变得困难。此外，运动障碍会 导致个体的身体疼痛并增加事故的可能性。
[0005]例如，舞蹈病是一种异常的不自主的突然运动，其会影响所有的肌肉 群并且从一个身体区域随机传递到另一个身体区域；像许多异常不自主运 动一样，其或者往往被称为运动障碍。舞蹈病是亨廷顿氏病的一个特征。 在美国，估计有30000人患有亨廷顿氏病。至多90％的HD患者经历舞蹈 病，这些患者的约70％为中度至重度。由于其对日常功能的重大干扰和对 患者的伤害风险增加，被临床医生认为是严重的病症。在早期阶段，舞蹈 病会导致说话、书写和日常生活活动如进食、穿衣和洗澡的受损。在晚期 阶段，舞蹈病会导致步态不稳和姿势控制不佳，以及由跌倒或坠入物体导 致的严重受伤的风险增加。舞蹈病和帕金森综合征的严重程度已经显示与 晚期HD患者的跌倒是独立相关的。吞咽困难(dysphagia)是HD的组成 部分，并且可导致复发性吸入性肺炎、体重减轻和行为问题。
[0006]美国神经病学学会的指导意见表明，“亨廷顿氏病仍然是需要神经保 护和对症治疗的破坏性神经变性疾病”，以及“治疗舞蹈病是亨廷顿氏病管 理的重要部分”。对52名国际专家的调查显示他们会治疗舞蹈病的原因如 下：身体伤害88％、失去平衡81％、社交隔离77％和干扰工作77％。尽管 有这样的指导意见，患有舞蹈病的HD患者常常未得到治疗。
[0007]美国唯一经FDA批准的用于治疗与HD相关的舞蹈病的疗法是 VMAT2的抑制剂丁苯
那嗪丁苯那嗪(tetrabenazine)在 调节身体运动的神经元中减少单胺如多巴胺的突触前浓度。虽然美国的大 约30000人受到HD的影响，并且大约200000人可能携带该基因并有发展 HD的风险，但是根据伦德贝克在2013年11月的报告，只有约4000例患 者接受了这种治疗。绝大多数患有HD的舞蹈病的患者均未接受丁苯那嗪 的治疗。此外，根据2011年与内科医生的访谈，估计将丁苯那嗪用于HD 的舞蹈病之外的多动性运动障碍中可能占其使用的至多一半，表明只有 2000例HD患者正在接受丁苯那嗪。此外，贝勒医学院的报告显示，2006 年至2009年期间，用丁苯那嗪治疗的349例多动性运动障碍患者中只有 78例是患有舞蹈病的患者。显然，存在对运动障碍的有效治疗的实质性需 求，并且仅部分地通过可用的治疗来满足。
[0008]除了舞蹈病之外，整体运动症状的损害严重地破坏了日常功能。国家 神经系统疾病和中风研究所将总体运动评分(Total Motor Score，TMS)中 的统一亨廷顿氏病评估量表(Unified Huntington
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s Disease Rating Scale， UHDRS)运动功能评估作为HD评价的核心结果。在美国，目前所有招募 的用于HD患者的大型2b/3期随机临床试验均使用UHDRS
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TMS作为它们 的主要终点。UHDRS
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TMS与用于睡眠、休息、饮食、工作、娱乐和消遣、 步行、移动性、身体护理和运动、社会互动、沟通、身体和社会心理维度 的功能测定之间的显著相关性已经在HD患者中显示。较高的UHDRS
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TMS 评分与统计学上显著降低的执行工作、管理财务、安全驾驶、监管儿童和 自愿活动的可能性相关联。TMS的每1分的恶化都使得能够完成这些特定 任务的可能性降低了5％到10％。UHDRS
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TMS是基于包括36条简明健康 调查(36
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Item Short
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Form Health Survey，SF
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36)的评分的功能障碍的独立 预测指标。
[0009]同样在美国，估计有500000名患者患有运动障碍迟发性异动症，并 且经历异常肌肉活动。迟发性异动症是一种多动性运动障碍，其通常表现 为可由某些药物诱导的快速、重复、刻板运动，所述药物例如用于治疗精 神病症状的精神抑制剂，例如多巴胺受体阻断剂，以及用于治疗各种胃肠 道疾病的药物如甲氧氯普胺。这些患者主要由精神科医生和运动障碍神经 科医生进行管理，并没有经FDA批准的用于迟发性异动症的治疗。
[0010]同样在美国，估计有100000名儿童患有与妥瑞症相关的抽搐(异常 不自主运动或发声)，估计有27％属于中度至重度。障碍的高峰严重程度约 为12岁，估计有13％至22％的受影响儿童继续如成人一样服用用于抽搐的 药物。30多年来，几乎没有新的用于治疗与妥瑞症相关的抽搐的药物已经 被引进；在两种经批准的精神抑制剂和一种最近批准的多巴胺拮抗剂中可 鉴定出缺陷。例如，这些治疗除其它不良事件之外还会带来造成永久性神 经功能缺陷如迟发性异动症的风险。
[0011]因此，仍然需要用于治疗异常肌肉活动、异常不自主运动和其它相关 障碍的改进的组合物、给药方案和方法。
附图说明
[0012]图1显示了从第一
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HD(First
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HD)研究中服用氘代丁苯那嗪或安慰 剂的患者观察到的平均舞蹈病得分变化。
[0013]图2示出了对于氘代丁苯那嗪和安慰剂吞咽困难随时间的从基线的 平均变化(通过问卷调查确定)，显示用氘代丁苯那嗪治疗吞咽有显著改善。
[0014]图3示出了来自第一
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HD(First
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HD)研本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物，所述的氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物用于治疗个体的异常不自主运动，通过以下步骤：a)向个体施用初始日剂量为每日至少约6mg的氘代丁苯那嗪；b)约一周后确定以初始日剂量达到的对异常不自主运动的控制程度和初始日剂量的耐受性；c)如果异常不自主运动不减少并且初始日剂量是可耐受的，则将氘代丁苯那嗪的日剂量增加6mg/日至后续日剂量；d)约一周后，任选地，重复步骤b)和c)，条件是异常不自主运动减少，并且氘代丁苯那嗪的日剂量是可耐受的；和e)如果任意后续剂量不耐受，则将日剂量减少至少6mg/日至后续日剂量。2.根据权利要求1所述的氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物，其中所述异常不自主运动由运动障碍引起。3.根据权利要求2所述的氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物，其中所述运动障碍选自静坐不能，运动不能，共济失调，手足徐动症，颤搐，运动迟缓，大脑性麻痹，舞蹈病，皮质基底节变性，动作障碍(例如阵发性)，包括睑痉挛、书写痉挛(肢体肌张力异常)、喉肌痉挛症(痉挛性发音障碍)和口下颌肌张力障碍的肌张力障碍(一般性、节段性或局灶性)，原发性震颤，颏肌痉挛，遗传性痉挛性截瘫，亨廷顿氏病，多系统萎缩症(夏
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德综合征)，肌阵挛，帕金森氏病...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：奥斯拜客斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：