一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢三步反应，添加铂炭催化剂催化7-氮杂吲哚加氢制备7-氮杂吲哚啉，提高催化效率，并且降低反应能耗和反应时间；添加溴化钠催化合成5-溴-7-氮杂吲哚啉，添加由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物代替二氧化锰催化脱氢反应，可以有效缩短反应时间并且提高反应收率。本发明专利技术方法能够有效提高反应效率，缩短反应时间，提高总反应产率，并且减少工艺废液废渣，利于工业化推广，具有极高的经济效益。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，属于化学合成领域。
技术介绍
：7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似，它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物和药用价值，因而在医药研究上被广泛应用。5-溴-7-氮杂吲哚是抗肿瘤药物的重要中间体，虽然已经有多种氮杂吲哚及其衍生物合成方法的报道，但至今对5-溴-7-氮杂吲哚的合成文献报道比较少，目前国内外的合成5-溴-7-氮杂吲哚主要有以下方法：以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环而成。该路线操作繁杂，需大量使用溴素，反应不易控制，产率较低。以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线步骤长，需大量的溴素参加反应，最后又消去，产生大量废液，操作繁琐，总收率低。中国专利技术专利CN201410596601.3为了能快速简便的合成5-溴-7-氮杂吲哚，以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，在的卡罗酸氧化作用下生成2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，随后在四氢吡咯和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)作用下生成得到中间体3，最后在雷尼镍/85％水合肼体系或其他底价金属下作用下还原关环形成5-溴-7-氮杂吲哚。该方法成原料成本低，起始原料易得，操作简单，但是该方法反应条件较为苛刻，工业成本高，工业效率较低。中国专利技术专利CN201210025316.7提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，主要包含步骤：7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠反应生成二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐在碱性条件下脱磺酸钠生成5-溴-7-氮杂吲哚。该专利技术提供的制备方法设计合理，原料易得，反应条件温和、收率高且成本低，但是该反应同样存在溴素消耗大的问题，产生大量废液，操作繁琐。李铮铮等人2014年8月在《应用化学》杂质第43期第8期公开了一篇名为《合成5-溴-7-氮杂吲哚工艺研究》，是本专利技术的最接近现有技术，该方法以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应，制备了5-溴-7-氮杂吲哚；研究了氢化还原和溴化反应的工艺条件。较佳工艺条件:①氢化还原，反应压力为4MPa，反应温度为95℃，反应时间12h，溴化，7-氮杂吲哚啉和溴素的摩尔比为1∶1.15，总收率74.7％，该方法快速简便，但是其反应时间较长，反应操作复杂，经济效益较低。
技术实现思路
：本专利技术所解决的技术问题：本专利技术针对现有技术的不足，提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，该方法能够有效提高反应效率，缩短反应时间，提高总反应产率，并且减少工艺废液废渣，利于工业化推广。本专利技术提供如下技术方案：一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应，制备得到5-溴-7-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：第一步：合成7-氮杂吲哚啉：将30g7-氮杂吲哚和5-10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入2-3MPa氢气，温度升到90-95℃，反应5-8h；冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂吲哚啉；第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、3-4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48-50g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25-30℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应4-5h；反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10-20g，加热至回流温度反应2-3h；冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。优选的，所述铂炭催化剂中Pt含量为3％或者5％；所述铂炭催化剂的比表面积≥1000m2/g，含水量≤3％，杂质含量≤2％，载体平均粒径为30-50μm。优选的，所述第一步中将30g7-氮杂吲哚和7.5-10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入3MPa氢气，温度升到90℃，反应6-8h。优选的，所述第一步反应为避光反应。优选的，所述第二步中将7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应5h。优选的，所述由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物中氧化铬、氧化锌、氧化镁的重量比为1：2-5：3-7。优选的，所述由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物的制备方法为机械混合法：将氧化铬、氧化锌、氧化镁按照重量份数混合后压制成均匀直径的球体,将该球体再经150-200℃烘干5-7h后高温800-1000℃焙烧1-2h制得。优选的，所述第三步中将5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10-15g，加热至回流温度反应2-2.5h。现有技术中采用乙醇作为合成7-氮杂吲哚啉的有机溶剂，溴可以氧化乙醇生成乙醛，造成反应副反应多，反应复杂，降低反应收率，本专利技术采用环己烷作为溶剂，并且添加铂炭催化剂催化反应，可以有效的缩短反应的时间和反应能耗，并且提高反应收率和纯度。环己烷对酸、碱比较稳定，在铂或钯催化下，350℃以上发生脱氢反应生成苯；与氧化铝、硫化钼、钴、镍、铝一起于高温下发生异构化，生成甲基戌烷；在日光或紫外光照射下与卤素作用生成卤化物，所以本专利技术第一步反应是避光进行。环己烷工业中被用作橡胶、涂料、清漆的溶剂，胶粘剂的稀释剂、油脂萃取剂，其毒性小，故常代替苯用于脱油脂、脱润滑脂和脱漆；主要用于制造尼龙的单体己二酸、己二胺和己内酰胺，也用作制造环己醇、环己酮的原料；用作分析试剂，如作溶剂，色谱分析标准物质。还用于有机合成。铂炭催化剂是将铂负载到活性炭上的一种载体催化剂，属于贵金属催化剂中最常用的一种。可用于制药、电子等领域，应用较为广泛烯烃、炔烃、肟、腈、酚、萘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成方法，以7‑氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应，制备得到5‑溴‑7‑氮杂吲哚，其特征在于，包括以下操作步骤：第一步：合成7‑氮杂吲哚啉：将30g7‑氮杂吲哚和5‑10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作为溶剂，在搅拌下充入2‑3MPa氢气，温度升到90‑95℃，反应5‑8h；冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7‑氮杂吲哚啉；第二步：合成5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉：将上述第一步合成的7‑氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、3‑4g溴化钠加入到1L的圆底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48‑50g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25‑30℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应4‑5h；反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉；第三步：合成5‑溴‑7‑氮杂吲哚：将上述第二步合成的5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、氧化锌、氧化镁构成的混合物10‑20g，加热至回流温度反应2‑3h；冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5‑溴‑7‑氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5‑溴‑7‑氮杂吲哚。...

【技术特征摘要】
1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化
和脱氢等三步反应，制备得到5-溴-7-氮杂吲哚，其特征在于，包括以下操作步骤：
第一步：合成7-氮杂吲哚啉：
将30g7-氮杂吲哚和5-10g铂炭催化剂加入到压力反应釜中，加入250mL环己烷作
为溶剂，在搅拌下充入2-3MPa氢气，温度升到90-95℃，反应5-8h；
冷却后过滤，滤饼用环己烷洗涤2遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到7-氮杂
吲哚啉；
第二步：合成5-溴-7-氮杂吲哚啉：
将上述第一步合成的7-氮杂吲哚啉、300mL二氯甲烷、3-4g溴化钠加入到1L的圆
底烧瓶中混合搅拌，室温下滴加48-50g溴素，30分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至
25-30℃，保持温度恒定并且开始计时搅拌反应4-5h；
反应结束后用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，
蒸干，得5-溴-7-氮杂吲哚啉；
第三步：合成5-溴-7-氮杂吲哚：
将上述第二步合成的5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200mL甲苯溶液中，加入由氧化铬、
氧化锌、氧化镁构成的混合物10-20g，加热至回流温度反应2-3h；
冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2遍，合并滤液，滤液蒸干得到粗产品5-
溴-7-氮杂吲哚，经石油醚或者乙酸乙酯结晶，得纯品5-溴-7-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：
所述铂炭催化剂中Pt含量为3％或者5％；
所述铂炭催化剂的比表面积≥1000m2/g，含水量≤3％，杂质含量≤2％，载...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，丁靓，闫永平，郑辉，严辉，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32