一种新型吲哚甘氨酸衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种新型吲哚甘氨酸衍生物的合成方法。该方法所用的原料为吲哚、酰胺基丙二酸酯和氧化剂。本发明专利技术的合成方法为吲哚、酰胺基丙二酸酯和氧化剂在有机溶剂中氮气保护下加热至60‑100℃发生交叉脱氢偶联反应，得到丰富的新型吲哚甘氨酸衍生物。本发明专利技术的底物范围很广，官能团兼容性好，各种取代的吲哚和酰胺基丙二酸酯都能以较好的产率获得吲哚甘氨酸衍生物。本发明专利技术具有合成路线短，反应原料低毒，反应时间短，氧化剂便宜易得，分离提纯方便等许多优点，在合成这一类化合物上具有重要的实际应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化工领域，特别涉及一种新型吲哚氨基酸衍生物的合成方法。
技术介绍
吲哚甘氨酸衍生物是药物发展和天然产物合成的重要中间体和结构单元[J.Med.Chem.1988,31,1244.；J.Nat.Prod.1998,61,660.]，其合成方法得到了一定的关注[Synthesis2005,13,2198.]。其中最常用的方法是吲哚和亚胺直接通过Mannich-typeFriedel–Crafts反应得到[Chem.Commun.2010,46,1550.；Org.Lett.2008,10,933.]。交叉脱氢偶联(CDC)反应是形成碳-碳键、碳-氮键及碳-氧键最为有效的手段之一，已经被广泛地应用于有机化学的许多领域。其中，吲哚3-位C-H和胺α-位C-H的交叉脱氢偶联反应，一直备受关注[Org.Biomol.Chem.,2016,14,1550andreferencestherein.]。胺在氧化剂促进下，通过单电子转移过程，形成亚胺型中间体，然后吲哚3-位碳亲核进攻亚胺，最终形成吲哚和胺的交叉脱氢偶联产物[J.Am.Chem.Soc.2013,135,1549.]。2012年，大连理工大学于小强课题组报道了吲哚与2-(二取代氨基)乙酸酯在mCPBA条件下的交叉脱氢偶联反应，得到了一系列吲哚甘氨酸衍生物[J.Org.Chem.2012,77,7114.]，但得到的吲哚甘氨酸衍生物氮上是烷基基团，想通过断裂C-N键水解成氨基酸非常困难。酰胺基丙二酸酯是重要的有机合成和医药中间体，是合成氨基酸必不可少的原料，尤其用于α-氨基酸的合成，如作为色氨酸和消痛芥等的中间体，还是合成各种非天然氨基酸的主要中间体。酰胺基丙二酸酯一般作为亲核试剂和卤代烃发生反应，生成取代的酰胺基丙二酸酯，再通过水解制备不同取代的氨基酸。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种简便高效合成新型吲哚甘氨酸衍生物的方法。交叉偶联反应是一类构建C-C键的非常简单有效的方法，但现有技术大部分是利用烷基胺或者苯胺基取代丙二酸酯和吲哚的交叉偶联反应来制备吲哚氨基酸衍生物；以现有的mCPBA，FeCl3等作为氧化剂，采用酰胺基丙二酸酯和吲哚进行交叉偶联反应都得不到相应的吲哚氨基酸衍生物。本专利技术首次选用不同的铜盐做氧化剂，采用酰胺基丙二酸酯与吲哚类化合物进行交叉偶联反应，制备了一种新型的容易水解成吲哚甘氨酸的吲哚氨基酸衍生物。本专利技术通过以吲哚类化合物和酰胺基丙二酸酯在氧化剂条件下合成吲哚类氨基酸衍生物。具体为通过交叉脱氢偶联反应合成吲哚甘氨酸衍生物，以吲哚衍生物1和酰胺基丙二酸酯2为原料，在氧化剂存在下氮气保护发生反应，得到吲哚甘氨酸衍生物3，其合成路线如下：R1包括H，5-OMe，7-CH3，4-CH3，5-Cl，5-Br，5-CN，5-NO2，2-CH3，2-CO2Et；R2包括-H，-CH3；R3包括-Ph，-CH3，-CH2Cl，-CH2Ph，-CH2＝CH2，2-呋喃。其中，所用氧化剂为不同的铜盐：醋酸铜、硝酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜或者三氟甲磺酸铜。所用的氧化剂用量为吲哚摩尔数的2.5倍。所用反应条件为：在N2保护条件下加热至60-100℃进行反应，反应时间为3-5小时，原料吲哚：酰胺基丙二酸酯：氧化剂的摩尔比＝1：1.25：2.5。合成所用的溶剂为：乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、THF。本专利技术无论是带有吸电子基的吲哚还是带有给电子基的吲哚，都与酰胺基丙二酸酯获得了一定量的目标产物，说明该反应体系适用性广，能兼容各种官能团。本专利技术的有益效果：本专利技术首次将酰胺基丙二酸酯应用于吲哚类化合物的交叉脱氢偶联反应中，丰富了交叉脱氢偶联反应的范围，采用吲哚类化合物和酰胺基丙二酸酯为原料，选用不同的铜盐做氧化剂，利用酰胺基丙二酸酯在铜盐氧化作用下，形成亚胺中间体作为亲电试剂和吲哚发生加成反应，首次得到一种通过水解可以直接制备吲哚甘氨酸的新型取代的吲哚甘氨酸衍生物。该方法是一种非常便捷的方法，与现有技术中的制备方法相比，具有反应原料低毒，反应条件温和，反应时间短，氧化剂便宜易得等许多优点，在合成这一类化合物上具有重要的实际应用价值。附图说明图1、图2为化合物3aa的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图3、图4为化合物3ab的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图5、图6为化合物3ac的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图7、图8为化合物3ad的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图9、图10为化合物3ae的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图11、图12为化合物3af的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图13、图14为化合物3ag的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图15、图16为化合物3ah的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图17、图18为化合物3ai的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图19、图20为化合物3aj的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图21、图22为化合物3ak的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图23、图24为化合物3ba的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图25、图26为化合物3ca的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图27、图28为化合物3da的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图29、图30为化合物3ea的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图；图31、图32为化合物3fa的1H-NMR(500MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(125MHz,CDCl3)谱图。具体实施方式本专利技术下面结合实施例作进一步详述：实施例1：以吲哚、苯甲酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照吲哚:苯甲酰氨基丙二酸二乙酯:醋酸铜摩尔比为1:1.25:2.5，溶剂DMSO用量为3mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，通过柱层析得到纯净产物3aa。对所得产物进行测试，测试所用的仪器为：AVANCE300MHz型核磁共振仪(Bruker公司，TMS为内标)；日本岛津LCMS-2020型质谱仪；SGWX-4显微熔点仪(温度计未经校正)。其它实施例测试方法与本实施例相同。3aa:白色固体,mp147-148本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型吲哚甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成方法通过交叉脱氢偶联反应合成吲哚甘氨酸衍生物，以吲哚衍生物(1)和酰胺基丙二酸酯(2)为原料，在氧化剂存在下氮气保护发生反应，得到吲哚甘氨酸衍生物(3)，其合成路线如下：R1包括H，5‑OMe，7‑CH3，4‑CH3，5‑Cl，5‑Br，5‑CN，5‑NO2，2‑CH3，2‑CO2Et；R2包括‑H，‑CH3；R3包括‑Ph，‑CH3，‑CH2Cl，‑CH2Ph，‑CH2＝CH2，2‑呋喃。

【技术特征摘要】
1.一种新型吲哚甘氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成方法通过交叉脱氢偶联反应合成吲哚甘氨酸衍生物，以吲哚衍生物(1)和酰胺基丙二酸酯(2)为原料，在氧化剂存在下氮气保护发生反应，得到吲哚甘氨酸衍生物(3)，其合成路线如下：R1包括H，5-OMe，7-CH3，4-CH3，5-Cl，5-Br，5-CN，5-NO2，2-CH3，2-CO2Et；R2包括-H，-CH3；R3包括-Ph，-CH3，-CH2Cl，-CH2Ph，-CH2＝CH2，2-呋喃。2.如权利要求1所述的新型吲哚甘氨酸衍生物的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘锐，缪春宝，杨海涛，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32