一种制备阿哌沙班N‑1 晶型的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备阿哌沙班N‑1晶型的方法，该方法在高温下溶解阿哌沙班并进行结晶，解决了现有技术中存在的生产工艺复杂或不适合工业化生产的技术难点，得到残留溶剂低的阿哌沙班N‑1晶型，整个制备工艺操作简便，节约成本，技术稳定，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法。
技术介绍
阿哌沙班(Apixaban)，中文化学名为：1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式：C25H25N5O4，分子量：459.50，结构式如下所示：CAS：503612-47-3(阿哌沙班，Apixaban)是由百时美施贵宝与辉瑞共同研制开发的一种新型口服凝血因子Xa抑制剂，是一种新型口服抗凝药物。通过抑制一种重要的凝血因子Xa，(阿哌沙班)可预防凝血酶的活化和血栓形成。2011年5月，(阿哌沙班)在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于髋关节或膝关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。2012年11月20日，欧盟委员会批准(阿哌沙班)用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤(NVAF)成人患者卒中和体循环栓塞的预防。随后加拿大药监局、日本、美国FDA批准(阿哌沙班)用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤(NVAF)成人患者卒中和体循环栓塞的预防。推荐剂量为2.5mg，每日口服两次，无需常规监测凝血功能，亦无需剂量调整。阿哌沙班N-1晶型在原研专利CN200580040778和齐鲁制药的专利CN201310479697均有介绍。N-1型H2-2型10.05.810.67.412.316.012.920.218.523.527.125.2N-1晶型是无水物，H2-2型是二水合物。上表为原研专利CN200580040778提到的X-射线特征衍射峰的2θ角。该N-1晶型的粉末XRD图谱如CN201310479697说明书的图1所示。阿哌沙班N-1晶型既非水合物，也不是溶剂化物。WO2013119328A1和US20070203178提到了阿哌沙班的一些溶剂化物。在目前公开的文献报道中，N-1晶型都需要先得到另外的一种晶型(比如水合物或者N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物)，然后再进行转晶得到N-1晶型或者如CN201310479697，溶解于醇类溶剂结晶，但由于阿哌沙班在醇类溶剂中溶解度非常低，不适合工业化生产，因此寻找一种能够直接得到N-1药用晶型、且残留溶剂低的制备方法显得十分必要。
技术实现思路
阿哌沙班N-1晶型是现有文献已经公开的一种晶型，该晶型的晶体中既不含水也不含溶剂，但是现有文献公开的该晶体的制备方法都需要先将阿哌沙班制备成水合物或者溶剂化物，再进行转晶得到N-1晶型，制备过程繁琐。或所使用的工艺不适合工业化生产，溶剂使用量大，既不经济也不环保。而且所得阿哌沙班晶体的粒径较小(粒径分布：d90<50um)，容易包裹残留溶剂，导致干燥后残留溶剂较高。为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法，该方法不需要转晶步骤，在高温溶剂中直接析晶，得到N-1晶型的阿哌沙班。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案实现的：一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法，包括如下步骤：将原料阿哌沙班溶解于沸点高于60℃的有机溶剂，在50-150℃下保温滴加含碳数为2-8的有机单元醇试剂析晶，在析出晶体后停止滴加有机醇试剂，养晶5-150分钟，然后继续缓慢滴加有机醇试剂，搅拌，冷却，过滤，其特征在于，所述搅拌速度为10-500转/分，所述缓慢滴加是将滴加时间控制在5-300分钟。本专利技术的原料阿哌沙班根据专利CN200580040778的方法制备。本专利技术的专利技术人在研发过程中发现，在50-150℃下，向溶解于有机溶剂的阿哌沙班，滴加适量的有机醇试剂，可缓慢析出N-1晶型的阿哌沙班晶体。并不需要将阿哌沙班先制备成水合物或溶剂化物，这极大的节减了工艺流程，同时也节约了制造成本，而且本专利技术的方法得到的N-1型阿哌沙班晶体颗粒大(d90>80um)、密度高、类白色有光泽(类似白砂糖)，残留溶剂少，流动性好，容易微粉化，更适用于药物制剂的生产。残留溶剂是原料药生产过程中严格控制的一大指标，往往成为研发或实际生产的一大障碍。颗粒大的晶体残留溶剂少，颗粒小的晶体则残留溶剂通常较高，而如何获得粒径大的晶体需用密切配合反应温度，搅拌速度，反溶剂滴加速度，养晶，以及养晶时间。每个细节都可能成为影响晶体形成的重要因素。本专利技术的专利技术人通过大量试验摸索获得本专利技术的制备方法，所得阿哌沙班N-1晶体粒径大，d90>80um，总残留溶剂低于千分之一，结果令人十分满意。本专利技术方法包括滴加一定量有机单元醇类试剂开始析出晶体后，进行适当养晶，然后再继续保温缓慢滴加醇类溶剂，继续保温搅拌一段时间，再自然降温到室温，最后过滤的过程。通过控制析晶后有机单元醇的滴加时间以及整个过程的搅拌速度，这样得到的固体颗粒大，密度大(停止搅拌后，颗粒迅速沉底)。在本专利技术的方法中，溶解阿哌沙班的溶剂为沸点高于60℃的有机溶剂，这样更有利于阿哌沙班在50-150℃下高温析晶。低沸点溶剂难以达到该温度，或者在该温度下大量挥发，容易引起安全事故，而且溶剂的大量损失加速晶体的析出，可能得到粒径不够理想的产品。而且经专利技术人的大量实验发现，常用的低沸点溶剂，如甲醇、二氯甲烷等常用溶剂对原料阿哌沙班的溶解度太低，不适于工业化的大生产。作为优选，溶解阿哌沙班的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。作为更优的选择，溶解阿哌沙班的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种，进一步的优选N,N-二甲基甲酰胺。在本专利技术的一些实施例中，选用N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为溶剂，溶解性较好，溶剂沸点范围也适于高温析晶。溶剂的用量受阿哌沙班的用量，以及溶解温度的影响，较高的溶解温度更利于原料溶解，溶剂用量可适当减少。溶剂用量以在析晶温度下可充分溶解阿哌沙班原料为宜。作为本专利技术的一个优选方案，有机溶剂用量为阿哌沙班的4-20倍(w/w)。作为本专利技术更优选的技术方案，有机溶剂用量为阿哌沙班的4-10倍(w/w)；更进一步的优选技术方案为，有机溶剂用量为阿哌沙班的5倍(w/w)。在本专利技术的制备方法中，选用含碳数为2-8的有机醇试剂析晶，即所述有机醇试剂的碳原子数为2-8个，并且为单元醇。作为优选，本专利技术含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2，2-二甲基-1-丙醇、正己醇和正庚醇中的一种或多种。作为更优的选择，本专利技术含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一种或多种。在本专利技术的一些具体实施例中，选用的有机单元醇为异丙醇。有机醇试剂的用量优选为阿哌沙班的4-20倍(w/w)；作为更优的选择，有机醇试剂的用量为阿哌沙班的5-15倍(w/w)；更进一步地，有机醇试剂的用量为阿哌沙班的10-12倍(w/w)。在本专利技术的一些具体实施例中，异丙醇用量为阿哌沙班的5-15倍(w/w)；更具体地，异丙醇用量为阿哌沙班的10-12倍(w/w)。本专利技术的方法还可以增加其他有助于得到纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备阿哌沙班N‑1晶型的方法，包括如下步骤：将原料阿哌沙班溶解于沸点高于60℃的有机溶剂，在50‑150℃下保温滴加含碳数为2‑8的有机单元醇试剂析晶，在有晶体析出后停止滴加有机醇试剂，养晶5‑150分钟，然后继续缓慢滴加有机醇试剂，搅拌，冷却，过滤，其特征在于，所述搅拌速度为10‑500转/分，所述缓慢滴加将滴加时间控制在5‑300分钟。

【技术特征摘要】
1.一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法，包括如下步骤：将原料阿哌沙班溶解于沸点高于60℃的有机溶剂，在50-150℃下保温滴加含碳数为2-8的有机单元醇试剂析晶，在有晶体析出后停止滴加有机醇试剂，养晶5-150分钟，然后继续缓慢滴加有机醇试剂，搅拌，冷却，过滤，其特征在于，所述搅拌速度为10-500转/分，所述缓慢滴加将滴加时间控制在5-300分钟。2.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；较优的，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。3.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂用量为阿哌沙班的4-20倍(w/w)；优选为阿哌沙班的4-10倍(w/w)；更优选为阿哌沙班的5倍(w/w)。4.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2，2-二甲基-1-丙醇、正己醇和正庚醇中的一种或多种；优选所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一种或多种；更优选所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂为异丙醇。5.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂用量为阿哌沙班的4-20倍(w/w)；优选有机单元醇试剂的用量为阿哌沙班的5-15...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐云，黄浩喜，马保顺，卓国清，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51