阿哌沙班滴丸及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于预防血栓病阿哌沙班滴丸及其制备方法。本发明专利技术以阿哌沙班为原料，按处方加入基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液剂中冷凝而成。本发明专利技术产品具有生物利用度高，快速释药，起效迅速，药物稳定性高，服用方便；并且减少辅料用量，生产工艺简单，操作容易，重量差异小，降低生产成本；无粉尘，有利于劳动保护。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术创造涉及药物配制品及其制备方法，具体为一种阿哌沙班滴丸及其制备方 法。
技术介绍
阿哌沙班（Apixaban，商品名Eliquis)是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂。 阿哌沙班是继达比加群、利伐沙班之后第三个上市的新型口服抗凝剂。其已在欧洲被批准 用来预防接受择期髋关节或膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞性事件。 在欧洲批准的这三种口服抗凝剂中，与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标 准治疗方案依诺肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分别在RECORD试验和ADVANCE试验中突显 优势。辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中风的血管稀释剂市场上占据 领导地位，原因是其拥有"同类最佳"的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著， 安全性和有效性均超出同类药物。百时美施贵宝/辉瑞公司拿ADVANCE试验中阿哌沙班的 用药时间进行宣传，称阿哌沙班是唯一一种术后首次用药窗口期为12-24小时的口服抗凝 药，可帮助医师在术后病人开始治疗前对其进行观察并稳定病情。 市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出，辉瑞和百时美施 贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能已经达到60%。根据Leerink Swann分析师 的估测，替代华法林的新型药物的年度销售额将会达到70亿美元到90亿美元。Leerink Swann分析师发布的一份报告中指出，2011年8月28日公布的阿哌沙班临床试验结果可能 意味着，这种药物的最高销售额可能额外增加11亿美元。Leerink Swann分析师还预测称， 到2017年时，阿哌沙班的销售额将会达到42亿美元，并指出这种药物在安全性上是"同类 最佳"的产品，可降低患者的死亡风险。 现有阿哌沙班类的药物大多为片剂，存在服用量大、味道重难吞咽、起效缓慢等缺 点，因此寻求该类药物的新型制剂类型是目前临床治疗的需要，同时，摸索出适合新的药药 剂形式的工艺也成为了目前研究的重要问题。
技术实现思路
本专利技术创造要解决的问题是提供一种阿哌沙班的滴丸剂型及其制备方法。 为解决上述技术问题，本专利技术创造采用的技术方案是：一种阿哌沙班滴丸，所述滴 丸是由阿哌沙班细粉与基质以1 : (1-60)的重量比组合而成。 所述阿哌沙班细粉为阿哌沙班及其酸根衍生物中的一种或几种的混合物，其中所 述阿哌沙班酸根衍生物包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根衍生物中的至少一 种。 所述的基质为聚乙二醇500-6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂 酸干油酸、虫蜡、吐温、司班中的一种或几种按照任意重量比混合的混合物。 所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是缓释滴丸制剂、控释滴丸制剂、肠溶滴丸制 齐[J、包衣滴丸制剂。 本专利技术的另一目的是提供一种阿哌沙班滴丸的制备方法，所述阿哌沙班滴丸的制 备方法步骤如下： (1)按照比例分别称取阿哌沙班细粉和基质，并将所述基质加热至熔融状态； (2)将称取好的阿哌沙班细粉加入所述步骤（1)中制备好的熔融状态的基质中， 充分搅拌使所述阿哌沙班细粉均匀分散在熔融的基质中形成熔融液； (3)将所述熔融液置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度； (4)选择大小合适的滴嘴，以适当的速度将所述熔融液滴入冷却剂中； (5)待所述熔融液在所述冷却剂中收缩成型，取出，除去冷却剂，干燥即得的所述 阿哌沙班滴丸。 所述冷却剂包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液中的一种或几种的 混合物。 优选的，步骤（3)所述保温温度为80°C。 步骤（4)所述滴入冷却剂的温度是-5°C。 本专利技术创造具有的优点和积极效果是：本专利技术通过实验研究对阿哌沙班剂型进行 了改造，从片剂改为滴丸剂，使药物成分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面 积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使 药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度和药物稳定性，产生高效、方便的作用。而 且本专利技术的生产工艺是在原有技术上进行了优化和改进，所生产出的的滴丸中药物分散较 为均匀，药物稳定性高、口服后较易吸收，适合大规模生产。【具体实施方式】 本专利技术提供一种，该方法中以阿哌沙班为主要原料， 按照一定的比例，加入聚乙二醇等基质，在经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如 下： (1)处方：阿哌沙班+基质 基质：包含有聚乙二醇（1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃 氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘 油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚的一种或一种以上的成分。 阿哌沙班与基质的重量比为1 : (1-60)。 (2)制备工艺：具体实施步骤如下： 第一步按照一定的比例将阿哌沙班与基质混合。 第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融状态，搅拌均匀。 第三步将以上熔融混合物置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度为80°C。 第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入_5°C的冷凝剂中。冷凝剂可以是 液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。 第五步待收缩成型，取出，除去表面冷凝剂，干燥、包装即得。 其中，本专利技术中所选择的阿哌沙班为具有下列特征的化合物及其酸根（包括但不 限于磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根等）衍生物： 中文名称：阿哌沙班及其酸根类衍生物 英文名称：Apixaban 化学名：4, 5, 6, 7-四氢-1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6--1H-吡唑并吡啶-3-羰胺 分子式：C25H25N504【主权项】1. 一种阿哌沙班滴丸，其特征在于：所述滴丸是由阿哌沙班细粉与基质以1 : (1-60) 的重量比组合而成；所述阿哌沙班细粉为阿哌沙班及其酸根衍生物中的一种或几种的混合 物，其中所述阿哌沙班酸根衍生物包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根衍生物中 的至少一种；所述的基质为聚乙二醇500-6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单 硬脂酸干油酸、虫蜡、吐温、司班中的一种或几种按照任意重量比混合的混合物。2. 根据权利要求1所述的阿哌沙班滴丸，其特征在于：所述的滴丸可制成普通滴丸，也 可是缓释滴丸制剂、控释滴丸制剂、肠溶滴丸制剂、包衣滴丸制剂。3. -种权利要求1所述的阿哌沙班滴丸的制备方法，其特征在于：所述阿哌沙班滴丸 的制备方法步骤如下： (1) 按照比例分别称取阿哌沙班细粉和基质，并将所述基质加热至熔融状态； (2) 将称取好的阿哌沙班细粉加入所述步骤（1)中制备好的熔融状态的基质中，充分 搅拌使所述阿哌沙班细粉均匀分散在熔融的基质中形成熔融液； (3) 将所述熔融液置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度； (4) 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度将所述熔融液滴入冷却剂中； (5) 待所述熔融液在所述冷却剂中收缩成型，取出，除去冷却剂，干燥即得的所述阿哌 沙班滴丸。4. 根据权利要求3所述的阿哌沙班滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷却剂包括二 甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液中的一种或几种的混合物。5. 根据权利要求3所述的阿哌沙班滴丸的制备方法，其特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿哌沙班滴丸，其特征在于：所述滴丸是由阿哌沙班细粉与基质以1∶(1‑60)的重量比组合而成；所述阿哌沙班细粉为阿哌沙班及其酸根衍生物中的一种或几种的混合物，其中所述阿哌沙班酸根衍生物包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根衍生物中的至少一种；所述的基质为聚乙二醇500‑6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸干油酸、虫蜡、吐温、司班中的一种或几种按照任意重量比混合的混合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄四周，李明亮，王琦，
申请(专利权)人：天津市康瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12