一种吲哚甘氨酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种吲哚甘氨酸的合成新方法，以吲哚1、酰胺基丙二酸酯2和氧化剂为原料，有机溶剂中氮气保护下加热至60‑100℃发生交叉脱氢偶联反应，得到取代的吲哚甘氨酸衍生物3，将所得产物在碱性条件下处理经水解脱羧得到4，再将4在碱性条件下水解脱保护，经酸化得到最终吲哚甘氨酸产物5。本发明专利技术采用吲哚、酰胺基丙二酸酯和氧化剂为原料，原料便宜易得，底物范围很广，官能团兼容性好，各种取代的吲哚和酰胺基丙二酸酯都能以较好的产率获得最终的吲哚甘氨酸。该方法具有合成路线短，反应原料低毒，分离提纯方便等许多优点，在合成这一类化合物上具有重要的实际应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化工领域，特别涉及一种吲哚氨基酸的合成新方法。
技术介绍
吲哚甘氨酸是天然产物合成[J.Nat.Prod.1998,61,660.；J.Nat.Prod.2000,63,447.；Org.Lett.2000,2,3027.]和药物合成[J.Med.Chem.1988,31,1244.；Organic&BiomolecularChemistry,2014,12,8308-17.；Chem.Commun.2013,49,2575-2577.]的重要中间体和结构单元，其合成方法得到了一定的关注。吲哚甘氨酸还广泛存在于很多吲哚生物碱中如dragmacidins[Org.Lett.2000,2,3027.]和hamacanthins[Tetrahedron,2005,61,2309.]。吲哚甘氨酸现有的合成方法如下：方法一、[Chem.Eur.J.2014,20,245-252.]文献报道了用2-氧代-2-吲哚酸和甲酸铵于反应管中，在N2保护条件下用注射器加入MeOH溶液并搅拌2分钟，然后加入甲酸与三乙胺的共沸物，加热至80℃搅拌12h。再将反应混合物冷却到室温，所得沉淀滤出并用甲醇洗涤，得到2-氨基-2-苯基乙酸。该条件下直接还原胺化产率较高，但是所用催化剂环金属铱配合物(a)难以合成且催化剂比较昂贵。方法二、[J.Org.Chem,2002,67,24.]报道了用2-氧代-2-吲哚酸和甲酸铵在[RhCp*Cl2]2催化下的还原胺化来制备吲哚甘氨酸。该反应以MeOH为溶剂80℃开始反应，反应时间为72h，反应结束时产生大量沉淀，过滤、洗涤、干燥得到对应的甘氨酸。该反应时间较长，所用催化剂比较昂贵。方法三、[Org.Biomol.Chem.2013,11,1149-1166.]文献报道了通过吲哚先和草酰氯反应，然后酯化得到吲哚加酸之II，再和羟胺反应生成相应的肟酸III，III经NaBH4还原得到最终的吲哚甘氨酸盐。该反应操作步骤过多，路线相对繁琐。方法四、[Tetrahedron.1998,44,5389-5401.]文献中介绍了席夫碱和吲哚在-78℃条件下先得到原料吲哚衍生物，这步产率较低，只有38％。再将该衍生物用HCl酸化在乙醚中室温搅拌4小时后，乙醚层用水萃取合并水层，然后在4℃条件下加入LiOH·H2O，室温下搅拌制止固体溶解，加入HCl酸化PH至中性，静止一夜，过滤、水洗涤、粗产品用H2O：乙醇＝2:1重结晶，得到吲哚甘氨酸产物。该方法第一步需要很低的温度，而且需要低价钛试剂，操作不方便。方法五、[SyntheticCommunications.2009,39,3459-3470.]文献中介绍了在DMF中用LiCl水解吲哚甲酸甲酯I，微波照射10min反应结束后用NaOH碱化至PH为10，再用乙酸乙酯萃取，HCl酸化，得到的粗产物在乙醇中结晶纯化，或者是柱层析得到产物吲哚甘氨酸。这一反应原料吲哚甲酸甲酸酯还需要通过各种前体a、b、c还原得到。以上这些方法操作步骤过多，路线相对繁琐。
技术实现思路
吲哚氨基酸传统的合成步骤一般较多，现有技术大部分是利用烷基胺或者苯胺基取代甘氨酸衍生物和吲哚的交叉偶联反应来制备吲哚氨基酸衍生物，但采用该方法想通过断裂C-N键水解成氨基酸非常困难，在强酸下或许可以断裂C-N，但是会破坏吲哚环自身的结构。本专利技术所解决的技术问题在于针对现有技术存在的不足，提供了一种工艺简单，反应条件温和，适合工业生产的高效合成吲哚甘氨酸的新方法。本专利技术首次选用酰胺基丙二酸酯与吲哚类化合物进行交叉偶联反应，再通过水解脱羧基脱保护，提供了一种合成吲哚甘氨酸的新方法。该方法特征步骤如下：步骤(1)：以吲哚衍生物1和酰胺基丙二酸酯2为原料，在氧化剂存在下氮气保护发生反应，得到吲哚甘氨酸衍生物3，其合成路线如下：R1包括H，5-OMe，7-CH3，4-CH3，5-Cl，5-Br，5-CN，5-NO2，2-CH3，2-CO2Et，6-Cl，2-Me；R2包括-H，-CH3；R3包括Ac，Boc，Cbz，COCF3；步骤(2)：吲哚甘氨酸衍生物3先在碱性条件下经水解，再加酸酸化脱羧得到N-保护的吲哚甘氨酸衍生物4；步骤(3)：将N-保护的吲哚甘氨酸衍生物4在碱性条件下水解脱保护，再经酸化最终得到吲哚甘氨酸产物5。其中，步骤(1)所用氧化剂为不同的铜盐：醋酸铜、硝酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜或者三氟甲磺酸铜，氧化剂用量为吲哚摩尔数的2.5倍。所述反应条件为：在N2保护条件下加热至60-100℃进行反应，反应时间为3-18小时，原料吲哚：酰胺基丙二酸酯：氧化剂的摩尔比＝1：1.25：2.5。合成所用的溶剂为：乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、THF。其中，步骤(2)中第一步所用的碱为NaOH，KOH或LiOH，其用量为吲哚甘氨酸衍生物3的2-10倍；所用的溶剂为乙醇、甲醇或THF和水的混合溶剂，其体积比为1:1；水解温度为0-100℃；第二步酸化脱羧所用的酸为HCl，H3PO4，HCOOH，CH3COOH,(COOH)2，酸化温度为0-60℃，其用量为吲哚甘氨酸衍生物4-10倍；其中，步骤(3)中第一步所用的碱为NaOH，KOH或LiOH，其用量为吲哚甘氨酸衍生物4的2-5倍，水解温度为0-60℃；第二步所用的酸为CH3COOH、CF3COOH，其用量为吲哚甘氨酸衍生物4的1-5倍。本专利技术的有益效果：本专利技术首次采用不同的铜盐做氧化剂，将酰胺基丙二酸酯2应用于吲哚类化合物的交叉脱氢偶联反应中制得吲哚甘氨酸衍生物3，将得到的吲哚甘氨酸衍生物3直接水解脱羧脱保护可以直接制备吲哚甘氨酸化合物5。该方法脱保护是一种非常便捷的方法，与现有技术中的制备方法相比，具有反应原料低毒，步骤少，反应条件温和，反应时间短，氧化剂便宜易得等许多优点，在合成这一类化合物上具有重要的实际应用价值。此外，本专利技术无论是带有吸电子基的吲哚还是带有给电子基的吲哚，都与酰胺基丙二酸酯获得了一定量的目标产物吲哚氨基酸，说明该反应体系适用性广，能兼容各种官能团。附图说明图1、图2为化合物3aa的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；图3、图4为化合物3ab的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；图5、图6为化合物3ac的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；图7、图8为化合物3ad的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；图9、图10为化合物3ae的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；图11、图12为化合物3af的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；图13、图14为化合物3ag的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；图15、图16为化合物3ah的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吲哚甘氨酸的合成新方法，其特征在于：所述合成新方法包括以下步骤：(1)以吲哚衍生物(1)和酰胺基丙二酸酯(2)为原料，在氧化剂存在下氮气保护发生反应，通过交叉脱氢偶联反应合成吲哚甘氨酸衍生物(3)，具体合成路线如下：R1包括H，5‑OMe，7‑CH3，4‑CH3，5‑Cl，5‑Br，5‑CN，5‑NO2，2‑CH3，2‑CO2Et，6‑Cl，2‑Me；R2包括‑H，‑CH3；R3包括Ac，Boc，Cbz，COCF3；(2)吲哚甘氨酸衍生物(3)先在碱性条件下经水解，再加酸酸化脱羧得到N‑保护的吲哚甘氨酸衍生物(4)；(3)再将N‑保护的吲哚甘氨酸衍生物(4)在碱性条件下水解脱保护，经酸化得到最终吲哚甘氨酸产物(5)。

【技术特征摘要】
1.一种吲哚甘氨酸的合成新方法，其特征在于：所述合成新方法包括以下步骤：(1)以吲哚衍生物(1)和酰胺基丙二酸酯(2)为原料，在氧化剂存在下氮气保护发生反应，通过交叉脱氢偶联反应合成吲哚甘氨酸衍生物(3)，具体合成路线如下：R1包括H，5-OMe，7-CH3，4-CH3，5-Cl，5-Br，5-CN，5-NO2，2-CH3，2-CO2Et，6-Cl，2-Me；R2包括-H，-CH3；R3包括Ac，Boc，Cbz，COCF3；(2)吲哚甘氨酸衍生物(3)先在碱性条件下经水解，再加酸酸化脱羧得到N-保护的吲哚甘氨酸衍生物(4)；(3)再将N-保护的吲哚甘氨酸衍生物(4)在碱性条件下水解脱保护，经酸化得到最终吲哚甘氨酸产物(5)。2.如权利要求1所述的吲哚甘氨酸的合成新方法，其特征在于：步骤(1)所用的氧化剂为醋酸铜、硝酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜或者三氟甲磺酸铜。3.如权利要求1所述的吲哚甘氨酸的合成新方法，其特征在于：步骤(1)所述N2保护下进行的反应条件为：在N2保护下加热至60-100℃，反应时间：3-18小时。4.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘锐，缪春宝，杨海涛，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32