本发明专利技术涉及包含三环吲哚化合物的组合物。与包含所述三环吲哚化合物的已知组合物相比，所述组合物具有较高的纯度和较好的杂质特性，且因此其具有优异的性能，特别是在所述化合物意欲作为治疗或诊断剂在体内使用时。本发明专利技术还提供制造本发明专利技术组合物的方法、包含本发明专利技术组合物的药物组合物及本发明专利技术组合物在医学方法中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 专利技术
本专利技术涉及包含三环吲哚化合物的组合物。更具体地讲，本专利技术涉及与包含所述组合 物的已知组合物相比具有更有利的杂质特性的组合物。 相关技术描述 三环吲哚化合物在本领域中已知且已经报道具有如下的多种应用：作为褪黑素拮 抗剂（Davies 1998 J Med Chem; 41: 451-467)、促分泌磷脂酶 A2 抑制剂（Anderson 等，EP 0952149 Al)、用于治疗阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease) (Wantanabe TO 99/25340)、治疗诸如脓毒性休克的炎性疾病（Kinnick等，WO 03/014082和TO 03/016277)和对转运蛋白具有高亲和性的结合剂（TSP0,先前称为外周苯并二氮 草受体；Wadsworth 等，（W0 2〇10/1〇9〇〇7) 〇 这些三环吲哚化合物的合成包括在苯胺和溴代羰基环烷烃甲酸酯之间的缩合反 应、接着在卤化锌存在下环化。该环化反应的一个问题在于，如在以下中所说明，可产生多 于一种的环化异构体： 方案1【主权项】1. 组合物，其包含式I化合物：其中： R1为氢、C i_3烷基、C i_3烷氧基或卤素； R2为羟基、卤素、氛基、C 烷基、C i_3烷氧基、C 氣烷基或C 氣烷氧基； R3为-N-R 7R8,其中R7和R8为氢、C ^烷基、C 7_1Q芳基烷基，或与R 7-起形成含氮的C 4_6 脂族环； R4为 0、3、50、502或012; R5为 CH 2、CH2-CH2、CH (CH3) -〇12或 CH 2-CH2-CH2; R6为-A LR9,其中A1为键或C P1q亚烷基，且R9为氢、氟或离去基团，或R9为基团-O-R 1CI， 其中Rltl为氢、C i_3烷基、C 3_6芳基、C 7_1(|芳基烷基或羟基保护基团； 其中所述组合物包括不超过1%的式Π 化合物：其中R2-R6如对于式I所定义。2. 权利要求1中所定义的组合物，其中R1为卤素。3. 权利要求1或2中所定义的组合物，其中R1为氯或溴。4. 权利要求1-3中任一项所定义的组合物，其中R1为氯。5. 权利要求1-4中任一项所定义的组合物，其中R6为-A LR9,其中A1为C Htl亚烷基且 R9为基团-O-R 1(1，其中Rltl为C7_1(l芳基烷基或羟基保护基团。6. 权利要求1-5中任一项所定义的组合物，其中R6为-A LR9,其中A1为C Htl亚烷基且 R9为基团-O-Rltl,且其中Rltl为羟基保护基团。7. 权利要求1中所定义的组合物，其中R1为氢。8. 权利要求1或7中所定义的组合物，其中R6为-A LR9,其中A1为C Htl亚烷基且R9为 氢、氟或离去基团。9. 权利要求1、7或8中任一项所定义的组合物，其中R6为-A LR9,其中A1为C Htl亚烷 基且R9为氢。10. 权利要求1、7或8中任一项所定义的组合物，其中R6为-A iR9,其中A1为C η。亚 烷基且R9为离去基团。11. 权利要求1、7或8中任一项所定义的组合物，其中R6为-A iR9,其中A1为C η。亚 烷基且R9为氟。12. 权利要求1、7、8或11中任一项所定义的组合物，其中R6为-A1-R9,其中A 1为Cpltl 亚烷基且R9为氟。13. 权利要求1-12中任一项所定义的组合物，其中所述组合物包含所述式I化合物和 所述式Π 化合物的S-对映异构体。14. 权利要求1-13中任一项所定义的组合物，其中R6为-A iR9,其中A1为C ^亚烷基。15. 权利要求1-14中任一项所定义的组合物，其中R6为-A I9,其中A1为亚乙基。16. 权利要求1-15中任一项所定义的组合物，其中R2为卤素 、C i_3烷氧基或C i_3氟烷 氧基。17. 权利要求1-16中任一项所定义的组合物，其中R2为卤素或C i_3烷氧基。18. 权利要求1-17中任一项所定义的组合物，其中R2为氟或甲氧基。19. 权利要求1-18中任一项所定义的组合物，其中R2为甲氧基。20. 权利要求1-19中任一项所定义的组合物，其中R3为-N-R 7R8,其中R7和R 8为C ^ 烷基或C7_1(l芳基烷基。21. 权利要求1-20中任一项所定义的组合物，其中R3为-N-R 7R8,其中R7和R 8为C i_3 烷基。22. 权利要求1-21中任一项所定义的组合物，其中R3为-N-R7R8,其中R 7和R8两者都 为乙基。23. 权利要求1-22中任一项所定义的组合物，其中R4为CH 2。24. 权利要求1-23中任一项所定义的组合物，其中R5为CH 2-CH2。25. 权利要求1-24中任一项所定义的组合物，其包含不超过0. 5%的所述式II化合 物。26. 权利要求25所定义的组合物，其包含不超过0. 3%的所述式II化合物。27. 权利要求1-26中任一项所定义的组合物，其中所述式I化合物为式Ia化合物：其中： R1如在权利要求1-3和7中任一项所定义； R2如在权利要求1和16-19中任一项所定义； R7和R 8如在权利要求1和20-22中任一项所定义； R9和A1如在权利要求1、5、6、8-12、14和15中任一项所定义； 且所述式Π 化合物为式IIa化合物：其中R2、R7、R8、R9和A1各自如对于式Ia所定义。28. 权利要求27中所定义的组合物，其中： R1为氢； R2为氟或甲氧基； R7和R8为C ^烷基； R9为氢、氟或离去基团；且 A1为C1,亚烷基。29. 权利要求27或28中所定义的组合物，其中： R1为氢； R2为甲氧基； R7和R8为C i_3烷基； R9为氟或芳基或烷基磺酸根；且 A1为C ^亚烷基。30. 权利要求27-29中任一项所定义的组合物，其中： R1为氢； R2为甲氧基； R7和R8为甲基或乙基； R9为氟、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、间硝基苯磺酸根或甲磺酸根；且 A1为C ^亚烷基。31. 权利要求27-30中任一项所定义的组合物，其中： R1为氢； R2为甲氧基； R7和R8两者都为乙基； R9为氟或甲磺酸根；且 A1为亚乙基。32. 得到权利要求1-31中任一项所定义的组合物的方法，其中所述方法包括使包含 如在权利要求1-24和27-31中任一项所定义的所述式I化合物和如在权利要求1、5、6、 8-24和27-31中任一项所定义的所述式II化合物的反应混合物结晶，其中所述结晶在合适 的有机溶剂中在催化量的弱有机碱存在下进行以得到所述组合物。33. 权利要求32中所定义的方法，其中所述弱有机碱选自N，N-二异丙基乙胺或二乙 胺。34. 权利要求32或33中所定义的方法，其中所述反应混合物使用如下方法得到，所述 方法包括使式III化合物环化：其中： R1如在权利要求1-3和7中任一项所定义； R2如在权利要求1和16-19中任一项所定义； R3如在权利要求1和20-22中任一项所定义； R4如在权利要求1或23中所定义； R5如在权利要求1或24中所定义；且 R6如在权利要求1、5、6、8-12、14和15中任一项所定义； 其中所述环本文档来自技高网...
【技术保护点】
组合物，其包含式I化合物：(I)其中：R1为氢、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或卤素；R2为羟基、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷基或C1‑3氟烷氧基；R3为‑N‑R7R8，其中R7和R8为氢、C1‑6烷基、C7‑10芳基烷基，或与R7一起形成含氮的C4‑6脂族环；R4为O、S、SO、SO2或CH2；R5为CH2、CH2‑CH2、CH(CH3)‑CH2或CH2‑CH2‑CH2；R6为‑A1‑R9，其中A1为键或C1‑10亚烷基，且R9为氢、氟或离去基团，或R9为基团‑O‑R10，其中R10为氢、C1‑3烷基、C3‑6芳基、C7‑10芳基烷基或羟基保护基团；其中所述组合物包括不超过1%的式II化合物：(II)其中R2‑R6如对于式I所定义。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S尼尔森，SBAP巴拉吉，UP莫卡帕蒂，AM卡达维帕兰普穆罕默德，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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