脂氧合酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了双吲哚类化合物可用于抑制脂氧合酶或Aβ的形成，并治疗相关的疾病，如阿尔茨海默氏病。该双吲哚类化合物是吲哚并[2,3-b]咔唑的衍生物，并可以作为药学制剂的一部分对患者给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂氧合酶抑制剂相关专利申请的交叉引用本申请基于5U.S.C.§119(e)(1)要求美国专利申请No.61/470,609，提交日2011年4月1日的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术介绍
脂氧合酶（LOXs）和它们的催化产物，如白三烯（LTs）和羟基二十碳四烯酸（HETEs），和各种人类疾病的发病机理相联系，包括癌症和神经退行性疾病。脂氧合酶抑制剂被公知对这些疾病有治疗作用，包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病。例如，参见：Haeggstrom,Chem.Rev.2011,111,5866589；Listi,F.,etal.,JAlzheimersDis,2010.19(2):p.551-7；Manev,H.,etal.,ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2010；Chu,J.andD.Pratico,AnnNeurol,2010。我们通过合成优化膳食吲哚，开发出一类新型的脂氧合酶抑制剂，并且显示这些抑制剂对5-,12-和/或15-LOX有抑制活性。相关双吲哚类化合物和它们在治疗癌症和感染性疾病方面的用途，在US6,800,655和US2010/0069355AI（SerNo.12/561,656）中均有描述，例如这里的化合物1是US6,800，655中的化合物74。
技术实现思路
简述本专利技术提供了基于双吲哚的组合物在体外和原位抑制细胞脂氧合酶的方法。本专利技术的一方面提供了对确定需要治疗的细胞脂氧合酶的进行抑制方法，包括使细胞接触如式（I）所示的双吲哚,该细胞可以是在体外分离的,或作为躯体的一部分，即在原位。在特别的实施方案中该细胞是患者的一部分，该患者确定需要脂氧合酶抑制或患有伴有病理脂氧合酶活性,特别的疾病除了细菌或病毒感染,肿瘤或雌激素依赖疾病外,还有特别是急性或慢性炎症性疾病例如哮喘，类风湿性关节炎，炎性肠病，牛皮癣，遗传性鱼鳞病，皮炎，肾炎，动脉粥样硬化，心血管疾病,神经退行性疾病,例如与年龄相关的神经退行性疾病，β淀粉样蛋白相关疾病，阿尔茨海默氏病，缺血相关的疾病，克雅氏病/朊肽毒性，肌萎缩侧索硬化症（ALS），老年痴呆症或帕金森病。本专利技术的另一方面提供了对确定需要治疗的神经细胞抑制淀粉样蛋白形成的方法，包括使细胞接触如式（I）所示的双吲哚,,该细胞可以是在体外分离的,或作为躯体的一部分，即在原位。在另外一方面,提供了对伴有病理脂氧合酶活性的患者进行治疗的方法，除了细菌或病毒感染,肿瘤或雌激素依赖疾病外,还有特别是急性或慢性炎症性疾病或神经退行性疾病,包括给予患者含有如式（I）所示的双吲哚的组合物。式(I)是通式结构:其中:取代基R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,和R10相互独立的选自：氢原子,C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,羟基,巯基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基,酰氧基,C2-C24烷氧基羰基,C6-C20芳氧基羰基,C2-C24烷基羰基,C6-C20芳基羰基,卤代羰基,C2-C24烷基碳酸酯基,C6-C20芳基羧酸酯基,羧基,羧酸酯基,胺基甲酰基,单-(C1-C24烷基)-取代的胺基甲酰基,双-(C1-C24烷基)-取代的胺基甲酰基,单-取代的芳基胺基甲酰基,硫代胺基甲酰基,脲基,氰基,异氰基,氰酸酯基,异氰酸酯基，二羟基硼基，二-(C1-C24)-烷氧硼基,异硫氰酸酯基,叠氮,甲酰基,硫代甲酰基，胺基,单-和双-(C1-C24烷基)-取代的胺基,单-和双-(C5-C20芳基)-取代的胺基,C2-C24烷基酰胺基,C6-C20芳基酰胺基,亚胺基,烷基亚胺基,芳基亚胺基,硝基，亚硝基，磺基，磺酸酯基，C1-C24烷基硫基,芳基硫基,C1-C24烷基亚磺酰基,C5-C20芳基亚磺酰基,C1-C24烷基磺酰基,C5-C20芳基磺酰基,磷酰基,磷酸根,次磷酸根,二氧磷基,和膦基,和他们的组合；进一步的其中的R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,和R8任意相邻的两个取代基可被链接成选自五元环、六元环结构或者稠合五元和/或六元的环结构，其环状结构是芳族、脂环族、杂芳族或杂脂环族，并具有0至4个非氢取代基和0～3个杂原子；R11和R12独立的选自氢，甲酰基，C1-C24烷基，C6-C24芳烷基，C2-C24烷氧基羰基，氨基取代的C1-C24烷基，（C1-C24烷基氨基）取代的C1-C24烷基，二－（C1-C24烷基）氨基取代的C1-C24烷基，和胺基保护基团。本专利技术包括特定实施方案的所有组合，其中：-R1,R3,R4,R5,R7和R8是氢原子;-R11,和R12是氢原子或甲基;-R1,R3,R4,R5,R7,R8,R11,和R12是氢原子;-R2和R6相互独立的选自H,吸电子基团,例如卤素(举例F,Cl,Br,I),CF3,任意取代的羧基,等等。-R9选自H,任意取代的,任意的杂-,任意的环C1-C24烷基,N,它可以被任意的取代,任意的环来形成胺,硝基,等等,任意取代的C1-C24烷氧基,例如甲氧基,任意取代的C1-C24炔基,和任意取代的腈,他们的每一个都可以任意的包括杂原子,和吸电子基团,例如卤素(举例F,Cl,Br,I),CF3,任意取代的羧基,酯,等等;和/或-R10选自任意取代的C1-C24烷基,例如甲基,任意取代的C1-C24烷氧基,例如甲氧基,任意取代的C1-C24炔基,和任意取代的腈,他们的每一个都可以任意的包括杂原子。在特别的实施方案中双吲哚选自化合物1和表1,2,3,4或5的化合物。在特别的实施方案中双吲哚抑制的脂氧合酶选自5-脂氧合酶,12-脂氧合酶,15-脂氧合酶,和他们的组合,和/或抑制淀粉样蛋白的形成(Aβ)。在特别的实施方案中,该方法包含(i)测量来自人样本中脂氧合酶的活性;(ii)确定人样本中脂氧合酶代谢物的水平;和/或(iii)确定此人患有的疾病。在特别的实施方案中所述的疾病是:(i)急性或慢性炎症性疾病，其是哮喘，类风湿性关节炎，炎性肠病，牛皮癣，遗传性鱼鳞病，皮炎，肾炎，动脉粥样硬化或心血管疾病；或（ii）与年龄相关的神经退行性疾病，其是选自β淀粉样蛋白相关疾病，阿尔茨海默氏病，缺血相关的疾病，克雅氏病/朊肽毒性，肌萎缩侧索硬化症（ALS），老年痴呆症或帕金森病。在特别的实施方案中双吲哚对细胞或人的糖代谢没有不利的影响,和/或双吲哚不是激酶抑制剂。本专利技术的另一方面提供了表1,2,3或4的双吲哚化合物,及其盐,水合物和药物组合物,剂型和其单位剂量形式。本专利技术的另一方面提供了含有本专利技术的双吲哚的组合物和不同的第二种有活性的药物用于抗和致病脂氧合酶活性相关的疾病,特别的疾病除了细菌或病毒感染,肿瘤或雌激素依赖疾病,还有特别是急性或慢性炎症性疾病例如哮喘，类风湿性关节炎，炎性肠病，牛皮癣，遗传性鱼鳞病，皮炎，肾炎，动脉粥样硬化或心血管疾病,神经退行性疾病,例如与年龄相关的神经退行性疾病,β淀粉样蛋白相关疾病，阿尔茨海默氏病，缺血相关的疾病，克雅氏病/朊肽毒性，肌萎缩侧索硬化症（ALS），老年痴呆症或帕金森病。在特别的实施方案中,第二种药物是抗神经退行性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.01 US 61/470,6091.双吲哚化合物或其盐用于制备治疗患有神经退行性疾病的人的药物的用途，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏病或帕金森病，并且其中所述双吲哚化合物选自如下的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟灵，
申请(专利权)人：斯坦福国际咨询研究所，
类型：
国别省市：