作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂*-氮杂环丁烷酰胺制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物及其对映体、非对映体和可药用盐如下由式(Ia)和式(Ib)表示，在式(Ia)中Y、Z和n为如本文所定义；和在式(Ib)中Yb和Zb为如本文所定义。式(Ia)式(Ib)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂草-氮杂环丁烷酰胺相关专利申请的交叉引用不适用。关于联邦资助的研究或开发的声明下文所述的本专利技术的研究或开发不是联邦资助的。
技术介绍
大麻(Cannabis sattva)已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢大麻酹是来自大麻的主要活性成分，并且为大麻素受体激动剂(Pertwee, Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，199-215)。已克隆了两个大麻素G蛋白偶联受体，即I型大麻素受体(CB1Matsuda等人，Nature《自然》1990, 346, 561-4)和2型大麻素受体(CB2Munro等人，Nature《自然》，1993，365，61-5)。CB1在中枢表达于诸如下丘脑和伏隔核的脑区，在外周表达于肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol《血脂学新见》，2007，18，129-140)。CB2主要在诸如单核细胞的免疫细胞中表达(Pacher等人，Amer JPhysiol《美国生理学杂志》，2008，294，H1133-H1134)，并且在某些条件下也在脑(Benito等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》,2008,153, 277-285)、骨骼肌(Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》,2007, 364,105-110)和心肌(Hajasouliha等人,Eur J Pharmacol《欧洲药理学杂志》,2008, 579, 246-252)中表达。使用合成激动剂的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，通过CB1ZtB2参与的增强的大麻素信号发送在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失，并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏(Cravatt等人,J Neurobiol《神经生物学》,2004,61,149-60 ；Guindon等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》,2008,153, 319-334)。用大量文献证明了合成大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane等人，Science《科学》，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘油(2-AG) (Mechoulam 等人,Biochem Pharmacol《生化药理学》，1995, 50,83-90 ；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》，1995, 215,89-97)是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli, Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH 的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain《疼痛》，2004，109，319-27)，从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂只会暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Me d，2003，9，76-81)。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调的进一步证据通过如下表明:在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成AEA(Walker等人，Proc Natl Acd Sci USA(美国科学院院刊)，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反义RNA介导CBdP制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain《疼痛》，2002，100，203-9)。相对于2-AG,在甩尾测定(Medhoulam等人，Biochem Pharmacol《生化药理学》，1995, 50,83-90)和热板测定(Lechtman等人,J Pharmacol Exp Ther《美国药理学与实验治疗学杂志》，2002，302，73-9)中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，在热板测定中证实单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其他2-单酰甘油(即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)联合时，获得了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourageeffect) ”(Ben_Shabat 等人,Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31)。这些“伙伴”2-单酸甘油是内源性脂质，它们与2-AG共释放并增强内源性大麻素信号发送，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对较弱的合成MGL抑制剂URB602在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害感受效果(Comelli 等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》,2007,152, 787-794)。虽然使用合成大麻素激动剂已确实展示出增强的大麻素信号发送产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效果与这些化合物不期望的副作用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG (最高丰度的内源性大麻素)的水平来增强内源性大麻素系统的信号发送，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂在治疗疼痛、炎症和中枢神经系统障碍(Di Marzo等人，Curr Pharm Des《当今药物设计》，2000，6，1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill等人，Amer J Ther《美国治疗学杂志》，2007，14，475-83)，以及青光眼和由眼内压升高引起的疾病状态(Njie,Ya Fatou ；He, Fang ；Qiao, Zhuanhong ；Song, Zhao-Hui,Exp.Eye Res.(实验眼科研究)，2008，87 (2): 106-14)方面具有潜在用途。
技术实现思路
本专利技术涉及一种式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.27 US 61/3867771.一种式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为苯基、噻唑基或嘧啶基。3.根据权利要求3所述的化合物，其中Y为噻唑基或嘧啶基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中 Z为 i)C6_1(l芳基或 ii)选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基， 其中C6,芳基和Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、氟、C1^4烷基、三氟甲基和苯基， 前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟。5.根据权利要求4所述的化合物，其中Z为选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基， 其中Z的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自氯、三氟甲基和苯基， 前提条件是Z的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟。6.根据权利要求1所述的化合物，其中η为I。7.根据权利要求1所述的化合物，其中η为2。8.一种式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐9.根据权利要求8所述的化合物，其中η为I。10.根据权利要求8所述的化合物，其中η为2。11.一种式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐12.根据权利要求11所述的化合物，其中η为I。13.—种式(Ia)的化合物及其可药用盐形式14.一种式(Ib)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐15.根据权利要求14所述的化合物，其中Yb为噻唑基或嘧啶基。16.根据权利要求14所述的化合物,其中Zb为选自苯并〖惡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基； 其中Zb的杂芳基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、三氟甲基和苯基； 前提条件是Zb的不超过一个取代基为苯基，并且所述苯基为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或氟。17.根据权利要求16所述的化合物，其中Zb为苯并噻吩基或吲哚基， 其中Zb为未取代的或者被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个为三氟甲基或苯基， 前...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ康诺利，MJ麦切拉格，ME麦唐奈尔，B朱，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：
国别省市：