用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的3-氢喹唑啉-4-酮衍生物制造技术

本发明专利技术披露了３－氢喹唑啉－４－酮衍生物，其用作硬脂酰－ＣｏＡ去饱和酶的抑制剂。这些化合物可用于治疗和／或预防由硬脂酰－ＣｏＡ去饱和酶（ＳＣＤ）介导的各种人类疾病，尤其是与异常脂质水平相关的疾病、癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢性综合征等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及硬脂酰-CoA去饱和酶的抑制剂的领域，如3-氬^奎唑啉-4-酮书于生物，以及上述化合物应用于治疗和/或预防由硬— 脂酰-CoA去饱和酶(SCD)介导的各种人类疾病，尤其是与高脂 质水平相关的疾病、心血管疾病、癌症、#唐尿病、月巴胖症、^U射性 综合征等。
技术介绍
硬脂酰CoA去饱和酶(或硬脂酰CoA脱氢酶，SCD)是A9 脂肪酸去々包和酶(或A9脂肪酸脱氢酶)。哺乳动物酶位于内质网 并且在过程中需要分子02和NADH以在A9位置使饱和脂肪酸去 々包和并产生单不々包和脂肪酸，以及水。这些酶的主要底物是^更脂酸 (C18)和棕榈酸(C16)的酰基-CoA衍生物，其中主要反应是硬 脂酸转化成油酸(C18:l )。取决于物种，存在SCD的2-4个高度 同源亚型，其主要差别在于组织分布。经最好表征的SCD同工酶是SCDl,其主要发现于肝脏、月旨肪 以及骨骼月几中。在小鼠和大鼠中SCD1的缺失、突变或承卩制导致减少的肝甘油三酯分泌，降低的肝脂肪变性、抗体重增加以及胰岛素敏感性和葡萄糖:摄取的改善(其综述见Ntambi et al. (2004) /Vog Z^zV/ 43， 91-104; (2005),尸my似g/"w^7w丄ewA:o/. F(3砂 ^c,'A 73, 35- 41;以及(2005) 6, 169-174 )。这些表明只于于SCD活性的替代物与代谢性综合征、糖尿病以及肥胖症之间的相关 性的研究以及对人类的研究，强烈表明SCD抑制可作为一种手段 来治疗月巴胖症、#唐尿病、高甘油三酯血症以及相关的疾病和复合病 变。利用反义寡核苷酸抑制剂进行的研究也已表明SCD活性与肥 胖症以及饮食诱导的肝胰岛素抗性的发生之间的相关性；参见Jiang et al. (2005) J. /"veW. ill: 1030-1038G,以及Gutierrez-Juarez et al. (2006) J C// . 116:1686-1695。本专利技术提供了一些化合物，其可用于抑制SCD活性，因此调 节脂质水平和脂质脂肪酸组成。这些化合物可用于治疗SCD介导 的疾病，如与异常脂肪血症和脂质代谢障碍相关的疾病，其包括但 不限于与升高的脂质水平相关的疾病、心血管疾病、糖尿病、月巴胖 症、代谢性综合征等。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一些化合物，其作为硬脂酰-CoA去 饱和酶抑制剂。因此，在第一方面，本专利技术涉及化学式I的化合物式I其中R^是氢、可选取代的Cws烷基、可选取代的<:2-15链烯基、可选取代的Cw5炔基、可选取代的单或双环杂环基、可选取代的单或 双环芳基、或单或双环杂芳基，R2、 R3、以及R"虫立地为氢、可选耳又代的d—6烷基、可选耳又代的C2-6纟连烯基、可选取^的C2-6炔基、可选取^R的单或只又环杂环基、可选取代的单或双环芳基、可选取代的单或双环杂芳基、卣基、N02、 CF3、 CN、 OR20、 SR20、 N(R20)2、 S(O)R22、 S02R22、 SO2N(R20)2、 S(0)3R2() 、 P(0)(OR20)2 、SO2NR20COR22 、SO2NR20CO2R22 、 S02NR2DCON(R2°)2 、 NR2QCOR22、 NR2QC02R22 、 NR2QCON(R20)2 、 NR20C(NR20)NHR23、 COR20、 CO2R20、 CON(R20)2、 CONR20SO2R22、 NR20SO2R22 、 SO2NR20CO2R22 、 OCONR20SO2R22 、 OC(O)R20 、 C(O)OCH2OC(O)R20、 OCON(R20)2，或R2和R3可与和它们相连的苯基基团连4秦在一起以形成杂芳基 双环基团或双环芳基基团；R5是氢或可选取代的Cw烷基、N(R2G)2、 NR2GCOR22、 NR20CO2R22、或NR20CON(R20)2，R"和R""独立地是氢或d—4烷基、囟基、氨基、或CF"Q是-C(O)-NH-、 -NH画C(O)-、或画NH画C(O)-C(O)-;W是匿CH画或-N-;X是共价键或-Lk-Lh-，其中Lk是共价键或可选取代的直链或 支链d—4亚烷基而Lh选自共价键、-O-、 -S-、或-NR"-，其中R"是 氢或Q，6低级烷基，只要Lk和Lh不都是共价键；Y是共价键或-Lk'-Lh'-，其中Lk'是共价4建或可选取代的直链或 支链Q—6亚烷基而Lh'选自共价键、-O-、 -S-、 -NR"-、 -NR"-C(O)-、或-NR"-S(0)2-,其中R"是氢或d-6低级烷基，只要Lk'和Lh'不都是 共价键；以及R^和R"独立地选自由氢、Cw5烷基、(22-15链烯基、Cu5炔基、 杂环基、芳基、以及杂芳基组成的组，其中烷基、链烯基、炔基、 杂环基、芳基、以及杂芳基部分可选地被1至3个取代基取代，其 中上述取代基独立地选自卣基、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳 基或杂芳基酰胺、CN、 0-d—6烷基、CF3、芳基、以及杂芳基。在本专利技术的一些实施方式中，R^烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂环基或杂芳基部分可选地纟皮1至3个取代基取代，其中取代基独 立地选自由烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卣基、N02、 CF3、 CN、 OR8、 SR8、 N(R8)2、 S(O)R22、 S02R22 、 SO2N(R20)2 、 S(0)3R20 、 P(0)(OR20)2、 S02NR2°COR22、 S02NR2°C02R22、 SO2NR2°CON(R20)2、 NR20COR22、 NR20CO2R22、 NR20CON(R20)2 、 NR20C(NR20)NHR23 、 COR2° 、 C02R2G 、 CON(R20)2 、 CONR20SO2R22 、 NR20SO2R22 、 SO2NR20CO2R22、 OCONR20SO2R22、 OC(O)R20、 C(O)OCH2OC(O)R20、 以及OCON(R2G)2组成的组，并且在某些情况下每个可选的烷基、 杂芳基、芳基、以及杂环基取代基进一步可选地被下述取代基取代 卤基、N02、烷基、CF3、氨基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂 芳基酰胺、NR加COR22、 NR20SO2R22、 COR20、 CO2R20、 CON(R2())2、 NR20CON(R20)2、 OC(O)R20、 OC(O)N(R20)2、 S(O)3R20、 P(O)(OR20)2、 SR20、 S(O)R22、 S02R22、 SO2N(R20)2、 CN、或OR20。在本专利技术的某些实施方式中，R1烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂环基或杂芳基部分可选地一皮1至3个耳又代基耳又代，其中取代基独 立地选自由烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卣基、N02、 CF3、 CN、 OR8、 SR8、 N(R8)2、 S(O)R22、 S02R22、 SO2N(R20)2、 NR20COR22、 NR20CO2R22 、 NR20CON(R20)2 、 COR2° 、 C02R2° 、 CON(R20)2 、nr2qs02r22、以及oc本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式Ⅰ的结构的化合物：　＊＊＊　式Ⅰ　其中：　Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－１５］烷基、Ｃ↓［２－１５］链烯基、Ｃ↓［２－１５］炔基、单或双环杂环基、单或双环芳基、或单或双环杂芳基，　其中所述烷基、链烯基、炔基、芳 基、杂环基或杂芳基部分可选地被１至３个取代基取代，所述取代基独立地选自由烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＯＲ↑［２０］、ＳＲ↑［２０］、Ｎ（Ｒ↑［２０］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２０］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｒ↑［２０］、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［２０］）↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯＲ↑［２２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯＮ（Ｒ↑［２０］）↓［２］、ＮＲ↑［２０］ＣＯＲ↑［２２］、ＮＲ↑［２０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＮＲ↑［２０］ＣＯＮ（Ｒ↑［２０］）↓［２］、ＮＲ↑［２０］Ｃ（ＮＲ↑［２０］）ＮＨＲ↑［２３］、ＣＯＲ↑［２０］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２０］、ＣＯＮ（Ｒ↑［２０］）↓［２］、ＣＯＮＲ↑［２０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＮＲ↑［２０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＯＣＯＮＲ↑［２０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２０］、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２０］、以及ＯＣＯＮ（Ｒ↑［２０］）↓［２］组成的组，以及　进一步其中每个可选的烷基、杂芳基、芳基、以及杂环基取代基进一步可选地被下述基团取代：卤基、ＮＯ↓［２］、烷基、ＣＦ↓［３］、氨基、单或二 烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、ＮＲ↑［２０］ＣＯＲ↑［２２］、ＮＲ↑［２０］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＣＯＲ↑［２０］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２０］、ＣＯＮ（Ｒ↑［２０］）↓［２］、ＮＲ↑［２０］ＣＯＮ（Ｒ↑［２０］）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２０］、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２０］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｒ↑［２０］、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［２０］）↓［２］、ＳＲ↑［２０］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［２０］）↓［２］、ＣＮ、或ＯＲ↑［２０］；　 　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、以及Ｒ↑［４］独立地为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、单或双环杂环...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：德米特里科尔通，埃里克帕克希尔，梅拉妮博塞，杰夫扎布沃茨基，纳塔利娅瓦西列维奇，安德烈格卢什科夫，安德鲁科尔，叶连娜梅博罗达，杰弗里奇泽姆，
申请(专利权)人：CV医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]