本发明专利技术公开了一种如式A所示的肉桂酰胺类化合物或其药学可接受的盐。本发明专利技术还公开了上述肉桂酰胺类化合物的制备方法、中间体以及应用。该类化合物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，适用于具有抗肿瘤疗效的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种肉桂酰胺类化合物、其盐、其中间体、其制备方法及其应用。
技术介绍
肿瘤是仅次于心脑血管疾病的严重威胁人类生命健康的第二大杀手。肿瘤本质上是由失控的基因表达引起，失控的基因表达分为：遗传学和表观遗传学，而基于表观遗传调节机理的抗肿瘤药研究成为新一代抗肿瘤治疗的重要方向之一。在众多与表观遗传修饰相关的酶中，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)作为抗肿瘤新靶点是当前的研究热点之一。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类新型的抗肿瘤药物，具有高效、低毒的特点，其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞分化或凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为抗肿瘤新药的一个重要研究方向。1977年，Nature报道丁酸钠能引起培养细胞中组蛋白的可逆性高度乙酰化。随之众多的天然及人工合成的组蛋白去乙酰化酶抑制剂相继被发现，除SAHA、FK228(皮肤T细胞淋巴瘤)及帕比司他(Panobinostat)(多发性骨髓瘤)已被FDA批准上市外，目前已有十余个组蛋白去乙酰化酶抑制剂进入临床阶段。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术不同的肉桂酰胺类化合物、其药学可接受的盐、其中间体、其制备方法及其应用。本专利技术提供的肉桂酰胺类化合物及其盐具有有效的且较佳的抗肿瘤活性。本专利技术提供了一种如式A所示的肉桂酰胺类化合物或其药学可接受的盐：其中R1为苄基或C1～C4的烷基；R2为H或卤素；R3为卤素、C1～C4的烷氧基或C2～C7的饱和或不饱和杂环，杂环中杂原子数为1～3个，杂原子为氮和/或氧。本专利技术中，所述的R1优选C1～C4的烷基，进一步优选C1或C4的烷基，更进一步优选异丁基。本专利技术中，所述的R2优选卤素，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，进一步优选F。本专利技术中，所述的R3为卤素时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，进一步优选F或Cl。本专利技术中，所述的R3为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，其中的“C1～C4”优选C1～C3，进一步优选C1～C2，再进一步优选C1。本专利技术中，所述的R3为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中的一种，优选甲氧基。本专利技术中，所述的R3为C2～C7的饱和或不饱和杂环时，其中的“C2～C7”优选C2～C4。本专利技术中，所述的R3为C2～C7的饱和或不饱和杂环时，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中杂原子数较佳的为1、2或3个。本专利技术中，所述的R3为C2～C7的饱和或不饱和杂环时，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中杂原子较佳的为1个氮原子，或者，1个氮原子和1个氧原子；或者，3个氮原子。本专利技术中，当化合物A中的R3为C2～C7的饱和或不饱和杂环时，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中较佳的为氮原子与母体，即与R3相连的苯环直接相连；本专利技术中，当所述的R3为C2～C7的饱和或不饱和杂环，且所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中杂原子为1个氮原子和1个氧原子时，所述的杂环较佳的为：其中，n1和n2独立地均大于等于2，进一步优选n1和n2均等于2。本专利技术中，当所述的R3为C2～C7的饱和或不饱和杂环，且所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中杂原子为3个氮原子时，较佳的为有且仅有2个氮原子彼此直接相连；本专利技术中，所述的R3为C2～C7的饱和或不饱和杂环时，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环更佳的为吡咯烷基(如吡咯烷-1-基)、吗啉基(如吗啉-4-基)、三氮唑基(如1,2,4-三氮唑-1-基)。本专利技术中，所述的肉桂酰胺类化合物A更佳的为如下任一化合物：N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-苄基-N-(4-氯-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A1)；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-甲基-N-(4-氯-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A2)；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-异丁基-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A3)；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-异丁基-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A4)；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-异丁基-N-(4-氯-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A5)；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-异丁基-N-(3,4-二氟-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A6)；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-异丁基-N-(4-三氮唑-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A7)；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-异丁基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A8)；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-苄基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A9)；N-羟基-3-[4-[[[N-(4-氯-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(A10)。本专利技术进一步提供了上述肉桂酰胺类化合物A的制备方法，其包括下列步骤：在溶剂中，有机碱的作用下，中间体B与氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯反应，所得酸酐再与羟胺进行取代反应，得到化合物A：其中，所述的R1、R2、R3的定义均同前所述。本专利技术中，所述的溶剂较佳的为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种，进一步优选二氯甲烷；本专利技术中，所述的有机碱较佳的为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺的一种或多种，进一步优选三乙胺；本专利技术中，所述的羟胺与中间体B的摩尔比较佳的为1:1～5:1，进一步优选2:1；本专利技术中，取代反应的反应温度较佳的为0℃～50℃，进一步优选20℃～30℃；本专利技术中，取代反应的反应时间按照本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)确定，本专利技术中较佳的为4h～48h，进一步优选24h；本专利技术中，所述的肉桂酰胺类化合物A的制备方法还包括如下步骤：在极性有机溶剂和水的混合溶剂中，碱的作用下，中间体C进行水解反应得到中间体B：其中，所述的R1、R2和R3的定义均同前所述。本专利技术中，所述的极性有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，进一步优选甲醇；本专利技术中，所述的极性有机溶剂与水的体积比较佳的为1:1～10:1，进一步优选5:1；本专利技术中，所述的碱较佳的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或多种，进一步优选氢氧化钠；本专利技术中，水解反应的反应温度较佳的为30℃～80℃，进一步优选50℃～60℃；本专利技术中，所述的肉桂酰胺类化合物A的制备方法还包括如下步骤：在极性有机溶剂中，碱的作用下，中间体D和中间体E进行取代反应得到中间体C：其中，所述的R1、R2和R3的定义均同前所述。本专利技术中，中间体E可通过购买得到；本本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式A所示的肉桂酰胺类化合物或其药学可接受的盐：其中，R1为苄基或C1～C4的烷基；R2为H或卤素；R3为卤素、C1～C4的烷氧基或C2～C7的饱和或不饱和杂环，杂环中杂原子数为1～3个，杂原子为氮和/或氧。
【技术特征摘要】
1.一种如式A所示的肉桂酰胺类化合物或其药学可接受的盐：其中，R1为苄基或C1～C4的烷基；R2为H或卤素；R3为卤素、C1～C4的烷氧基或C2～C7的饱和或不饱和杂环，杂环中杂原子数为1～3个，杂原子为氮和/或氧。2.如权利要求1所述的肉桂酰胺类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的R1为C1～C4的烷基，优选C1或C4的烷基，进一步优选异丁基；和/或，所述的R2为卤素，所述的卤素优选F、Cl、Br或I；和/或，所述的R3为卤素，所述的卤素优选F、Cl、Br或I；和/或，所述的R3为C1～C4的烷氧基，所述的C1-C4优选C1～C3，进一步优选C1或C2；和/或，所述的C1～C4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中的一种。3.如权利要求1所述的肉桂酰胺类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的R3为C2～C7的饱和或不饱和杂环，所述的C2～C7优选C2～C4；和/或，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中杂原子数为1、2或3个；和/或，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中杂原子为1个氮原子，或者，1个氮原子和1个氧原子；或者，3个氮原子；和/或，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中为氮原子与母体，即与R3相连的苯环直接相连；和/或，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中杂原子为1个氮原子和1个氧原子时，所述的杂环为：其中，n1和n2独立地均大于等于2，进一步优选n1和n2均等于2；和/或，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环中杂原子为3个氮原子时，有且仅有2个氮原子彼此直接相连；和/或，所述的C2～C7的饱和或不饱和杂环为吡咯烷基(如吡咯烷-1-基)、吗啉基(如吗啉-4-基)、或三氮唑基(如1,2,4-三氮唑-1-基)。4.如权利要求1～3所述的肉桂酰胺类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的肉桂酰胺类化合物A为如下任一化合物：N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-苄基-N-(4-氯-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-甲基-N-(4-氯-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺；N-羟基-3-[4-[[[(1S)-1-异丁基-N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-2-氧代-胺乙基]氨基]甲基]苯基]-(...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙辉，周伟澄，黄浩，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。