用于治疗代谢疾病的PPAR-节制性化合物制造技术

本发明专利技术涉及氧肟酸酯化合物和药物组合物，其可用于治疗和/或预防代谢炎症介导的疾病例如糖尿病、肥胖、高血压、血脂障碍、神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏病)或其任何组合。此外，本发明专利技术还提供治疗这些疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本PCT申请要求提交于2013年7月22日的美国临时申请系列号61/856,850的权益。该文件通过引用以其整体结合到本文中。专利技术的
本专利技术提供式I的氧肟酸酯化合物和包含这些化合物的药物组合物，其用于治疗代谢介导的病症(例如，糖尿病、肥胖、血脂障碍等)，减轻所述病症的严重性，和/或预防所述病症。专利技术背景在过去数十年期间，科学家们已经认为PPARγ是胰岛素敏化化合物的普遍接受的作用位点。过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，其为调节基因表达的配体-激活的转录因子。PPAR涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管和胃肠疾病和阿尔茨海默氏病。PPARγ是脂肪细胞分化和脂质代谢的关键调节因子。PPARγ还在其它细胞类型中发现，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体细胞和巨噬细胞/单核细胞。此外，PPARγ已经在动脉粥样硬化斑的巨噬泡沫细胞中发现。最初开发用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮化合物，普遍显示作为PPARγ配体的高-亲和力。噻唑烷二酮类可能通过与PPARγ直接相互作用而介导它们的治疗作用的发现结果有助于建立这样的概念，即PPARγ是葡萄糖和脂质体内稳态的关键调节因子。然而，涉及PPARγ活化的化合物还触发钠的重吸收和其它不合意的副作用。棕色脂肪组织(BAT)负责冷和膳食诱导的热生成，这显著有助于控制体温和能量消耗。PhysiolRev.2004;84:277-359。文献报道显示，BAT热生成主要依赖于β-肾上腺素能介导的脂解作用的激活和随后的脂肪酸降解，这依赖于解偶联蛋白1(UCP1)产生热，UCP1将线粒体氧化磷酸化解偶联，以消耗电化学梯度成为热，而不是ATP合成。Diabetes2009;58:1526-1531。传统的噻唑烷二酮类例如吡格列酮可在哺乳动物中增加BAT的分化和增加BAT储备。BiochemicalPharmacology1996;52:639-701。然而，为临床开发所评价的许多噻唑烷二酮类显示激活PPARγ，这最终导致促进在患者中钠重吸收、体液潴留和增重的基因的转录。Guan,Y.等,Nat.Med.(2005)11:861-866。通常认为，该PPARγ激动作用也是这些化合物的生物学活性(包括BAT的分化)的原因。Petrovic等,Am.J.Physiol.Endocrinol.Meta.(2008)295:E287-E296。最近的研究表明，这些BAT储备与体重指数(其是肥胖的指标)成反比例。N.Engl.J.Med.,2009;360:1500-1508。专利技术简述本专利技术涉及具有核转录因子PPARγ的结合和/或活化减少的化合物。与文献的教导相反，本专利技术的PPARγ节制性化合物能够刺激BAT的分化和增加UCP1蛋白的量。本专利技术的化合物具有核转录因子PPARγ的结合和/或活化减少，不增加钠重吸收，和可用于治疗一种或多种代谢性疾病(例如，糖尿病、肥胖、血脂障碍或其任何组合)，降低所述疾病的严重性，或延迟所述疾病的发作。有利的是，具有较低的PPARγ活性的化合物比具有较高水平的PPARγ活性的化合物显示较少的副作用。本专利技术的一个方面提供式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自-H、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-C3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-CH2-芳基、-CH2-5-10元杂芳基、-CH2-C3-6脂肪族环、-CH2-3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代，或者R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含N原子、O原子和选自N、O或S的至多1个额外的杂原子；R3是被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代的-C1-6烷基；R4和R5各自独立地选自-H、-OH、-NH2、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)2R7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-CH2OR7、-CH2N(R7)2、-C1-6烷基，其各自被选自卤素或-OH的1-3个基团任选地取代，或者R4和R5一起形成氧代或=N-O-R7；环A是具有独立地选自N、O或S的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其中环A被1-3个R6任选地取代；各个R6独立地是卤素、-H、-CN、-OR7、-NO2、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-S(O)2R7或-C(O)R7，其各自被选自卤素或-OH的1-3个基团任选地取代；各个R7独立地是-H、-C1-6烷基、-C3-8环烷基或苯基；和n是0或1。在一些实施方案中，R1是-H或-C1-6烷基。例如，R1是-H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R2是-H、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-C3-6脂肪族环或3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代。例如，R2是-H或-C1-6烷基。在其它实例中，R2是-H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含N原子、O原子和选自N、O或S的至多1个额外的杂原子。在一些实施方案中，R3是被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代的-C1-3烷基。例如，R3是甲基或乙基。在一些实施方案中，n是1。例如，n是1，和R4和R5中的一个是H和另一个独立地选自-H或-OH，或R4和R5一起形成氧代。在一些实施方案中，n是0。例如，n是0，和R4和R5都是-H。在一些实施方案中，环A是具有独立地选自N、O和S的0-3个杂原子的6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个R6任选地取代。例如，环A是被1-3个R6任选地取代的苯基。在其它实例中，环A是被卤素、-OR7或-C1-6烷基任选地取代的苯基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个R6任选地取代。例如，环A是被1-3个R6任选地取代的吡啶-2-基。在其它实例中，环A是被卤素、-OR7或-C1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，R7是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R6是甲基、乙基或丙基。本专利技术的另一方面提供式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地选自-H、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-C3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-CH2-芳基、-CH2-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、芳基、5‑10元杂芳基、‑C3‑6脂肪族环、3‑8元脂肪族杂环、‑CH2‑芳基、‑CH2‑5‑10元杂芳基、‑CH2‑C3‑6脂肪族环、‑CH2‑3‑8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、‑OH或苯基的1‑3个基团任选地取代，或者R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5‑8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含N原子、O原子和选自N、O或S的至多1个额外的杂原子；R3是被选自卤素、‑OH或苯基的1‑3个基团任选地取代的‑C1‑6烷基；R4和R5各自独立地选自‑H、‑OH、‑NH2、‑NHC(O)R7、‑NHC(O)OR7、‑NHS(O)2R7、‑C(O)R7、‑C(O)OR7、‑CH2OR7、‑CH2N(R7)2、‑C1‑6烷基，其各自被选自卤素或‑OH的1‑3个基团任选地取代，或R4和R5一起形成氧代或=N‑O‑R7；环A是具有独立地选自N、O或S的0‑3个杂原子的5‑8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其中环A被1‑3个R6任选地取代；各个R6独立地是卤素、‑H、‑CN、‑OR7、‑NO2、‑C1‑6烷基、芳基、5‑10元杂芳基、‑S(O)2R7或‑C(O)R7，其各自被选自卤素或‑OH的1‑3个基团任选地取代；各个R7独立地是‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑8环烷基或苯基；和n是0或1。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.22 US 61/8568501.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自-H、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-C3-6脂肪族环、3-8元脂肪族
杂环、-CH2-芳基、-CH2-5-10元杂芳基、-CH2-C3-6脂肪族环、-CH2-3-8元脂肪族杂环，其各自
被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代，
或者R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和
的杂环，其包含N原子、O原子和选自N、O或S的至多1个额外的杂原子；
R3是被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代的-C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自-H、-OH、-NH2、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)2R7、-C(O)R7、-C
(O)OR7、-CH2OR7、-CH2N(R7)2、-C1-6烷基，其各自被选自卤素或-OH的1-3个基团任选地取代，
或R4和R5一起形成氧代或=N-O-R7；
环A是具有独立地选自N、O或S的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不
饱和的环，其中环A被1-3个R6任选地取代；
各个R6独立地是卤素、-H、-CN、-OR7、-NO2、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-S(O)2R7或-C
(O)R7，其各自被选自卤素或-OH的1-3个基团任选地取代；
各个R7独立地是-H、-C1-6烷基、-C3-8环烷基或苯基；和
n是0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1是-H或-C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是-H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是-H、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-C3-6脂肪族环或3-
8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代。
5.权利要求4的化合物，其中R2是-H或-C1-6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2是-H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
7.权利要求1的化合物，其中R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8
元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含N原子、O原子和选自N、O或S的至多1个额外的杂原
子。
8.权利要求1的化合物，其中R3是被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代的-
C1-3烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R3是甲基或乙基。
10.权利要求1的化合物，其中n是1。
11.权利要求10的化合物，其中R4和R5的一个是H和另一个独立地选自-H或-OH，或R4和R5一起形成氧代。
12.权利要求1的化合物，其中n是0。
13.权利要求12的化合物，其中R4和R5都是-H。
14.权利要求1的化合物，其中环A是具有独立地选自N、O和S的0-3个杂原子的6-元饱和
的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个R6任选地取代。
15.权利要求14的化合物，其中环A是被1-3个R6任选地取代的苯基。
16.权利要求14的化合物，其中环A是被卤素、-OR7或-C1-6烷基任选地取代的苯基。
17.权利要求14的化合物，其中环A是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个R6任选地取代。
18.权利要求16的化合物，其中环A是被1-3个R6任选地取代的吡啶-2-基。
19.权利要求18的化合物，其中环A是被卤素、-OR7或-C1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。
20.权利要求16或19中任一项的化合物，其中R7是甲基、乙基或丙基。
21.权利要求15或17中任一项的化合物，其中R6是甲基、乙基或丙基。
22.式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自-H、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-C3-6脂肪族环、3-8元脂肪族
杂环、-CH2-芳基、-CH2-5-10元杂芳基、-CH2-C3-6脂肪族环、-CH2-3-8元脂肪族杂环，其各自
被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代，
或者R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和
的杂环，其包含N原子、O原子和选自N、O或S的至多1个额外的杂原子；
R3是被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代的-C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自-H、-OH、-NH2、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)2R7、-C(O)R7、-C
(O)OR7、-CH2OR7、-CH2N(R7)2、-C1-6烷基，其各自被选自卤素或-OH的1-3个基团任选地取代，
或者R4和R5一起形成氧代或=N-O-R7；
环A是具有独立地选自N、O或S的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不
饱和的环，其中环A被1-3个R6任选地取代；
各个R6独立地是卤素、-H、-CN、-OR7、-NO2、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-S(O)2R7或-C
(O)R7，其各自被选自卤素或-OH的1-3个基团任选地取代；和
各个R7独立地是-H、-C1-6烷基、-C3-8环烷基或苯基。
23.权利要求22的化合物，其中R1是-H或-C1-6烷基。
24.权利要求23的化合物，其中R1是-H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
25.权利要求22的化合物，其中R2是-H、-C1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-C3-6脂肪族环或
3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代。
26.权利要求25的化合物，其中R2是-H或-C1-6烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R2是-H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
28.权利要求22的化合物，其中R1和R2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-
8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含N原子、O原子和选自N、O或S的至多1个额外的杂原
子。
29.权利要求22的化合物，其中R3是被选自卤素、-OH或苯基的1-3个基团任选地取代的-
C1-3烷基。
30.权利要求29的化合物，其中R3是甲基或乙基。
31.权利要求22的化合物，其中R4和R5中的一个是H和另一个独立地选自-H或-OH，或R4和R5一起形成氧代。
32.权利要求31的化合物，其中R4和R5都是-H。
33.权利要求22的化合物，其中环A是具有独立地选自N、O和S的0-3个杂原子的6-元饱
和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个R6任选地取代。
34.权利要求33的化合物，其中环A是被1-3个R6任选地取代的苯基。
35.权利要求34的化合物，其中环A是被卤素、-OR7或-C1-6烷基任选地取代的苯基。
36.权利要求33的化合物，其中环A是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个R6任选地取代。
37.权利要求36的化合物，其中环A是被1-3个R6任选地取代的吡啶-2-基。
38.权利要求37的化合物，其中环A是被卤素、-OR7或-C1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。
39.权利要求35或38中任一项的化合物，其中R7是甲基、乙基或丙基。
40.权利要求34或37中任一项的化合物，其中R6是甲基、乙基或丙基。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP塔尼斯，SD拉森，GD阿特曼三世，T帕克，
申请(专利权)人：新陈代谢解决方案开发公司，
类型：发明
国别省市：美国;US