噻唑烷二酮化合物的新的合成方法技术

本发明专利技术涉及合成PPARγ节制性化合物例如噻唑烷二酮的新的方法，其用于预防和/或者治疗代谢性疾病诸如糖尿病、肥胖症、高血压和炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供合成PPAR Y节制性(PPARy sparing)化合物例如噻唑烷二酮的新的方法，其用于预防和/或者治疗代谢性疾病诸如糖尿病、肥胖症、高血压和炎性疾病。
技术介绍
在过去的几十年，科学家推定PPARy是一般可接受的胰岛素敏化噻唑烷二酮化合物的作用位点。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其为调节基因表达的配体-活化的转录因子。PPARs涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管疾病和胃肠疾病，以及阿尔茨海默病。PPARy是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节因子。PPARy也存在于其它细胞类型中，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。此外，PPAR Y已表现在粥样硬化斑块的巨噬细胞泡沫细胞中。噻唑烷二酮诸如吡格列酮，最初开发用于治疗II-型糖尿病，通常作为PPAR Y配体显示高亲和力。发现噻唑烷二酮可通过与PPAR Y的直接相互作用调节它们的治疗效果，该发现帮助建立以下概念，即PPARy是葡萄糖和脂质内稳态的关键调节因子。然而，涉及PPARy的活化的化合物诸如吡格列酮还引起钠重吸收和其它不令人满意的副作用。
技术实现思路
一般而言，本专利技术涉及合成具有降低的核转录因子PPARy的结合和活化的化合物的方法(当与高亲和性PPAR Y配体诸如吡格列酮比较时)。这些新方法可用于工业生产并采用更安全、更稳定和/或者耗资较少的起始物质以及生产条件。展现PPARy活性的化合物诱导利于钠重吸收的基因的转录。有利的是，由本专利技术的合成产生的化合物具有降低的核转录因子PPARy的结合和活化(当与常规高亲和性PPAR Y配体(例如吡格列酮或者罗格列酮)比较时)，且因此产生与常规高亲和性PPAR Y配体相关的较少或者减少的副作用(例如使钠重吸收的增加得到减少)，且因此更有效地用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。最特别地，所述这些化合物所显示的降低的PPARy的结合和活性(当与常规高亲和性PPAR Y配体(例如吡格列酮或者罗格列酮)比较时)特别用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病，作为单一药物和以与其它类型的抗高血压剂的组合。因为高血压和炎性疾病是糖尿病和前驱糖尿病的主要危险因素，所以这些化合物也用于治疗和预防糖尿病和其它炎性疾病。事实上，由本专利技术合成的化合物可诱导人类患者中的糖尿病症状的减轻。本专利技术的一个方面提供用于产生用于治疗代谢性疾病的。该合成用于制备式I的化合物或者其药用盐权利要求1.制备式I的化合物或者其药用盐的方法2.权利要求I的方法，其中X为选自下述的离去基团-Br、-Cl、-I、-OMS、-OTS、-OTf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基或者-OPO (OR4) 2，其中每个R4独立为Ch烷基或者两个R4与它们所连接的氧原子和磷原子一起形成5-7元环。3.权利要求I或者2的方法，进一步包括将式2B的化合物转化为式2A的化合物，所述式2B的化合物为4.权利要求I或者3的方法，进一步包括使式5A的化合物与式6A的化合物反应，产生式2B的化合物， 所述式5A的化合物为5.权利要求4的方法，进一步包括将式7A的化合物进行卤化，形成式5A的化合物，所述式7A的化合物为6.权利要求4或者5的方法，其中R5和R’5与它们连接的氮原子一起形成选自下述的环7.权利要求6的方法，其中R5和R’5与它们连接的氮原子一起形成8.权利要求5-7中任一项的方法，其中所述式7A的化合物包括9.权利要求8的方法，其中所述式7A的化合物包括10.权利要求4-9中任一项的方法,其中将所述5A的化合物用格氏试剂处理并与式6A的化合物反应，形成式2B的化合物。11.权利要求10的方法，其中所述格氏试剂包括异丙基溴化镁。12.权利要求4-11中任一项的方法，其中X和X1独立选自-Br和-Cl。13.权利要求1-3中任一项的方法，进一步包括使式7A的化合物与式6A的化合物在直接酰化条件下反应，产生式2B的化合物， 所述式7A的化合物为14.权利要求I或者2的方法，进一步包括将式8A的化合物卤化，形成式2A的化合物，所述式8A的化合物为15.权利要求14的方法，其中所述式8A的化合物包括16.权利要求14或者15的方法，其中民和1 ’2各自独立选自-Η、-0Η或者任选取代的烷氧基；或者R2和R’ 2 一起形成氧代基团，或者R2和R’ 2 一起形成-O(CH2)nO-,其中η为2或者3，或者R2和R’ 2 一起形成-S (CH2)mS-,其中m为2或者3。17.权利要求14-16中任一项的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代基团。18.权利要求14-17中任一项的方法，其中所述式8A的化合物包括19.权利要求14-18中任一项的方法，其中R1为任选取代有1-3个卤素的C^6烷氧基。20.权利要求14-19中任一项的方法，其中R1选自甲氧基、乙氧基或者丙氧基，其中它们中的任何一个任选取代有1-3个卤素。21.权利要求1-20中任一项的方法，进一步包括使化合物22.权利要求21的方法，其中式9A的环B为23.权利要求21的方法，其中式9A的环B为24.权利要求21的方法，其中式9A的环B为25.权利要求24的方法，其中式9A的环B为26.权利要求24的方法，其中式9A的环B为27.式11Α、12Α或者13Α的化合物28.化合物，选自29.式ib的化合物30.化合物，选自31.制备式I的化合物或者其药用盐的方法32.权利要求31的方法，其中X为选自下述的离去基团-Br、-Cl、-I、-OMs、-OTs、-OTf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基或者-OPO (OR4) 2，其中每个R4独立为C1^烷基或者两个R4与它们所连接的氧原子和磷原子一起形成5-7元环。33.权利要求31或者32的方法，进一步包括将式2B的化合物转化为式2A的化合物，所述式2B的化合物为34.权利要求31或者33的方法，进一步包括使式5A的化合物与式6A的化合物反应，产生式2B的化合物， 所述式5A的化合物为 其中\为卤素， 所述式6A的化合物为35.权利要求34的方法，进一步包括将式7Α的化合物卤化，形成式5Α的化合物，所述式7Α的化合物为36.权利要求34或者35的方法，其中&和1 ’5与它们连接的氮原子一起形成选自下述的环37.权利要求36的方法，其中R5和R’5与它们连接的氮原子一起形成38.权利要求35-37中任一项的方法，其中所述式7A的化合物包括39.权利要求38的方法，其中所述式7A的化合物包括40.权利要求34-39中任一项的方法，其中将所述式5A的化合物用格氏试剂处理并与式6A的化合物反应，形成式2B的化合物。41.权利要求10的方法，其中所述格氏试剂包括异丙基溴化镁。42.权利要求34-41中任一项的方法，其中X和X1独立选自-Br和-Cl。43.权利要求31-43中任一项的方法，进一步包括使式7A的化合物与式6A的化合物在直接酰化条件下反应，产生式2B的化合物，所述式7A的化合物为44.权利要求31或者32的方法，进一步包括将式8A的化合物卤化，形成式2A的化合物，所述式8A的化合物为45.权利要求44的方法，其中所述式8A的化合物包括46.权利要求44或者4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR泽勒，SP坦尼斯，SD拉森，T帕克，
申请(专利权)人：新陈代谢解决方案开发公司，
类型：
国别省市：