抗微生物化合物、它们的合成及其应用制造技术

本公开涉及药物化学领域，更具体地，涉及抗微生物化合物的开发。本公开涉及包括芳基和/或脂烃基、烷基胺和氨基酸部分的化合物的合成和表征，其中所述的化合物表现出针对多种药物敏感性和药物耐受性致病微生物的抗菌活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及药物化学领域，更具体地，涉及抗微生物化合物的开发。本公开涉及包 括芳基和/或脂烃基、烷基胺和氨基酸部分的化合物的合成和表征，其中所述的化合物表 现出针对多种药物敏感性和药物耐受性致病微生物的抗菌活性。
技术介绍
细菌传染是影响全世界数百万人口的主要的全球性健康危害。数年来已经开发了 许多的抗菌药物和制品用于更好地治疗和预防细菌传染。细菌对常规抗生素的耐药性是目 前世界健康所面对的最严重问题之一。因此，开发更新的抗生素的研宄迫在眉睫。最近的 一段时间以来，只有抗微生物肽类（AMPs)表现出作为可能的抗生素的某些前景，且它们中 的一些正处于临床试验阶段。AMP是大多数物种的先天免疫系统的哨兵，并且通常是对抗任 何感染的第一道防线。已经发现天然存在的AMP具有多种医学性能，例如抗细菌活性、抗真 菌活性、抗病毒活性、抗癌活性、和杀疟原虫活性。尽管大多数的常规抗生素通过靶向细菌 的胞内细胞器起作用，但是已知AMP主要通过引起细菌细胞膜的溶解起作用。因此，与常规 抗生素的情况（其中，甚至点突变也有可能使它们没有活性）不同，细菌发展出针对抗微生 物肽的耐药性的过程是缓慢的。尽管有众多优点，目前尚没有AMP被批准临床应用，但是有一些在进行临床试 验。这种状况的原因在于它们具有高的体内毒性、对蛋白酶类不稳定和制造成本高。尽管 大多数天然AMP在它们的设计方面相似，在抗微生物作用过程中允许表面两亲性（facial amphiphilicity)，但是它们的主要局限性在于合成的复杂性。因此，为了开发设计和策略 来对抗AMP所面对的各种问题人们付出了相当大的努力。考虑到上述的局限性，本公开的申请人旨在获得这样的抗微生物化合物，它们不 仅对于野生型细菌有效，而且对于多药抗药性细菌也有效，毒性更低且有经济效益。下面本 说明书详细地阐明地描述了本专利技术的所述特征的具体公开。
技术实现思路
相应地，本公开涉及式I的化合物：式 I其中， R1为芳基或脂烃基， R2是脂烃基， 馬是氨基酸的侧链，和 Y选自以下的组：氢、 R4是氨基酸的侧链。 制备如上所述的式I化合物的方法，所述方法包括如下步骤：a)使芳基或脂烃基 的醛与烷基胺反应以获得Schiff碱，b)将Schiff碱还原获得仲胺，c)使仲胺与用叔丁 氧基氨基甲酸酯保护的氨基酸的游离酸基团或其它反应性官能团已经被保护起来的肽的C 末端羧酸基团反应，d)随后将氨基酸或肽的保护基脱保护以得到式I的化合物；如上所述 化合物的药学可接受的盐；和组合物，其包括如上所述的化合物或药学可接受的盐以及药 学可接受的赋形剂。 附图简述 结合附图通过以下描述使得本公开的特征变得更完全地显而易见。应该理解，所 述的附图仅描述了本公开的若干实施方案，因此不应理解为局限于此。使用以下附图来描 述本公开的更多特殊性和细节： 图1示出了氯代蒽衍生物（ACK系列）、萘衍生物（NCK系列）和苯衍生物（BCK系 列）的化合物的设计和结构。 图2示出了制备氯代蒽衍生物（ACK系列）的一般合成路线。 图3示出了制备萘衍生物（NCK系列）的一般合成路线。 图4示出了制备苯衍生物（BCK系列）的一般合成路线。 图5示出了制备Dec-CK-8的一般合成路线。 图6示出了制备联苯衍生物的一般合成路线。 图7示出了制备喹啉衍生物的一般合成路线。 图8示出了制备蒽衍生物的一般合成路线。 专利技术详沐 本公开涉及式I的化合物： 式 I 其中， R1为芳基或脂烃基， R2是脂烃基， &是氨基酸的侧链，和 Y选自以下的组：氢、 R4是氨基酸的侧链。 在本公开的一个实施方案中，R1的芳基选自以下的组（但不限于此）： 其中， Q可以是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、或烷氧基，m是1到20的整数， 在本公开的另外一个实施方案中，馬的脂烃基选自以下的组（但不限于此）： 其中， Q是卤素、氛基、硝基、氣基、羟基、或烷氧基， p是1到20的整数。 在本公开的另一个实施方案中，R1的芳基选自以下的组（但不限于此）： a.使芳基或脂烃基的醛与烷基胺反应以获得Schiff碱； b.将Schiff碱还原以获得仲胺；和 c.使仲胺与用叔丁氧基氨基甲酸酯保护的氨基酸的游离酸基团或其中其它反应 性官能团已经被保护起来的肽的C末端羧酸基团反应，随后将氨基酸或肽的保护基脱保护 以获得式I化合物。 在本公开的另一个实施方案中，在如上所述的方法中，其中所述方法的烷基胺是 C 1-C2tl脂族胺，优选为C 2-(：14脂族胺。 本公开另外涉及如上所述的化合物的药学可接受的盐。 本公开另外涉及组合物，所述组合物包括如上所述的化合物或如上所述的化合物 的药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂。 在本公开的一个实施方案中，在如上所述的组合物中，所述的药学可接受的赋形 剂选自如下的组：糖、淀粉、纤维素、麦芽、明胶、滑石、可可脂、栓剂蜡、油、二醇类、酯类、琼 月旨、缓冲剂、海藻酸、无热原的水、等渗盐水、林格氏溶液、醇类、脂质、表面活性剂、着色剂、 防粘剂、涂层剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、抗氧化剂和它们的衍生物、或其任何组 合。 在本公开的又一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用 于治疗由致病微生物引起的疾病。 在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用 于治疗由致病微生物引起的疾病，其中所述的致病微生物是细菌。 在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用 于治疗由细菌引起的治疗，其中所述的细菌是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌、或其组 合。 在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用 于治疗由细菌引起的疾病，其中所述细菌是药物敏感性细菌或药物耐受性细菌、或其组合。 在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物 用于治疗由药物敏感性细菌引起的疾病，其中所述的药物敏感性细菌选自如下的组：金 黄色葡萄球菌（S. aureus)、屎肠球菌（E. faecium)、大肠杆菌（E. coli)和铜绿假单胞菌 (P. aeruginosa)、或其任何组合。 在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用 于治疗由药物耐受性细菌引起的疾病，其中所述的药物耐受性细菌选自以下的组：万古霉 素耐受性屎肠球菌（E.faecium)、甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌（S. aureus)和肺炎克雷 伯菌（K. pneumoniae)、或其任何组合。 本公开涉及抗微生物化合物的开发，所述的化合物对于多种药物敏感性和药物耐 受性致病微生物是有效的。本公开另外涉及这种抗微生物化合物的制备，所述化合物模拟 抗微生物肽的性能并且也是无毒的。 本公开的抗微生物化合物包括芳基和/或脂烃基、烷基胺和氨基酸基团，其中所 述的脂烃基或烷基胺包括不同的烷基链长度。 在本公开的一种优选实施方案中，所述抗微生物化合物包括芳基、烷基胺和氨基 酸基团，其中所述的烷基胺包括不同的烷基链长度。 在本公开的一个实施方案中，氨基酸选自如下的组：阳离子型氨基酸、阴离子型 氨基酸、极性的不带电荷的氨基酸、疏水性氨基酸和芳香族胺基酸、或这些氨基酸的任何组 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：其中，R1为芳基或脂烃基，R2是脂烃基，R3是氨基酸的侧链，和Y选自以下的组：氢、其中n为1到5的整数，Z是氢或R4是氨基酸的侧链。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：加延塔·哈达尔，查德拉迪施·歌施，高坦·贝拉古拉·曼朱纳特，帕德玛·阿卡佩迪，
申请(专利权)人：英国卫生部，贾瓦哈拉尔尼赫鲁高级科学研究中心，
类型：发明
国别省市：英国;GB