一种喹唑啉类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及化学领域，特别涉及到一种喹唑啉类化合物的合成方法，具体指代(E)‑N‑[4‑[4‑[(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]氨基]‑7‑乙氧基‑喹唑啉‑6‑基]‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺的制备方法，该方法以2‑氨基‑4‑氟苯甲酸为原料经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体4‑氯‑7‑乙氧基‑6‑硝基喹唑啉；该化合物再与4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯胺缩合反应生成N‑[4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]‑7‑乙氧基‑6硝基喹唑啉‑4‑胺；以上化合物经过还原反应及缩合反应并脱除保护生成最终产物(E)‑N‑[4‑[4‑[(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]氨基]‑7‑乙氧基‑喹唑啉‑6‑基]‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺。本发明专利技术操作简单，原料易得且成本低，产率高，反应条件较为宽松，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学领域，具体而言，本专利技术涉及到一种喹唑啉类化合物，即(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成方法。
技术介绍
随着生活节奏的加快及环境污染的日趋严重，癌症已经成为影响人类健康的最大杀手之一，在全球，尤其是在发展中国家癌症的发病率仍在持续快速的增长。目前，乳腺癌及肺癌是最频发的癌症，2011年最新的全球肿瘤统计报告显示，在全球，2008年约有1亿2700万癌症患者，其中760万人死亡。在所有新发的女性患者中，乳腺癌比例高达23％(138万人)，死亡率达14％(458400人)，肺癌比例高居第四位，死亡率居第二位。在所有新发男性患者中，肺癌比例高达17％。死亡人数占所有男性死亡人数的23％。而在我国肺癌已经成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。肺癌类型中，非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)占了所有肺癌类型的80％左右，它包括鳞状细胞肺癌，肺腺癌，大细胞肺癌等几种类型，与小细胞肺癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，正因如此，大约75％的患者发现并确诊时已属晚期。尽管手术、化疗、放疗等综合治疗有所进步，但总体治疗效果并不理想，5年生存率较低。而随着人们对肿瘤遗传学、基因组学和生物化学等方面的日益了解，肿瘤药物的发现现在已经稳定的向基于肿瘤发生机制与分子靶点的现代药物转移[]。和前者相比，后者具有毒副作用小，选择性高，安全性大等优点。其中，尤其是以驱动性突变上皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)为靶位的药物研发最受人们关注。EGFR是一种受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK),是c-erbB1原癌基因的表达产物，EGFR及HER2(humanEGFreceptor2),HER3和HER4共同构成了EGFR超家族，它们都定位于细胞膜上，并广泛分布于血管组织和哺乳动物的上皮细胞膜上。其所有成员都具有直接或间接通过磷酸化作用于酪氨酸残基调控自身或下游信号分子的特点，并在调控细胞增殖，生存和转移等活动中发挥着极其重要的作用[]。因EGFR，HER2过表达和/或突变而引起的信号传递系统异常，是许多肿瘤恶变的共同特征。同时具有EGFR或HER2变化的癌症患者一般有着更加严重的病情和不良的预后。目前以EGFR为靶标的抗肿瘤药物分两类，一类是EGFR的克隆抗体，如西妥昔单抗及帕尼单抗等，他们与EGF等配体竞争性结合于EGFR胞外区，从而阻止EGFR与配体的正常结合，抑制EGFR的活化。第二类为小分子抑制剂，其与ATP竞争结合于EGFR胞内酪氨酸激酶催化结构域，干扰ATP与受体结合，抑制激酶的催化活性，从而使其无法进行自磷酸化，达到抑制EGFR信号传导的目的。在过去的几十年中，小分子抑制剂得以广泛而快速的发展及应用，目前为止已经发展出三代的靶标药物。第一代药物如易瑞莎(Gefitinib,吉非替尼)、特罗凯(Elotinib,厄罗替尼)、泰康达(Lapatinib,拉帕替尼)，凯美纳(Icotinib,埃克替尼)已经投放市场，用于对肺癌、乳腺癌等癌症的治疗，并表现出显著的临床效果。虽然以上的一些小分子抑制剂取得一定的临床效果，但由于它们与靶标的结合是可逆的，使得它们对癌细胞生长仅产生抑制效果，而无法有效灭杀癌细胞，例如，Iressa,Tarceva只对部分具有EGFR突变的、约20％左右非小细胞肺癌患者有效,除了受EGFR分子状态所限制外，由于肿瘤细胞遗传的多变性，如产生耐药性突变或其它信号系统的变异，这些药物的长期使用最终会导致肿瘤的耐药，以致治疗失败，限制了它们在临床上的应用效果，因此催生了EGFR不可逆抑制剂的高速发展。EGFR-TKIs单药治疗对NSCLC患者都有着毒性低，有效率高，疾病控制时间长等优点，但由于肿瘤的复杂性、可变性及异质性，仍然存在很多急待解决的问题。因此不断致力于各种不同类型的小分子抑制剂是非常有必要的。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种毒性低，有效率高，疾病控制时间长的一种喹唑啉类化合物的合成方法。本专利技术的技术方案是：一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是指具有通式I所示结构的化合物，其特征是包括以下步骤：步骤(1)、将2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲苯、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立且任意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种；步骤(2)、将步骤(1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂的作用下发生还原反应，生成一种新的化合物：N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二甲亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选自活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种；步骤(3)、将N-BOC-脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、缩合反应及水解反应，生成重要中间体二：N-BOC-丙烯酸，所述的有机溶剂独立且任意地选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、膦酰基乙酸三乙酯中的一种或相溶的几种，所述的无机试剂包括盐酸、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、氢氧化锂中的一种或相溶的几种；步骤(4)、将步骤(2)和(3)中所得的化合物N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺和N-BOC-丙烯酸再次在有机试剂作用下，经过缩合反应并脱除保护生成最终产物：(E)-N-[4-[4-[(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基]-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，其中，所述有机试剂独立且任意选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、三氟乙酸中的一种或相溶的几种。其中，所述步骤(1)、(2)和(4)中反应体系为回流反应体系。其中，所述步骤(3)需要在低温及氮气保护条件下反应。各步骤具体合成方法如下：一、重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6硝基喹唑啉的合成：第一步：将20g的2-氨基-4-氟苯甲酸(1)投入到100ml的三口烧瓶中，加入甲酰胺60ml，在130-150℃下保温反应20h，冷却至室温25℃，抽滤，用50ml有机试剂淋洗，再用100ml石油醚洗，干燥箱中干燥即得产品7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮约16g(2)；第二步：将16g的7-氟喹唑啉-4(3-氢)-酮(2)投入到100ml的三口瓶中，加入浓硫酸100ml，降温到0℃，剧烈搅拌30min以上，滴加20ml发烟硝酸和20ml浓硫酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是指具有通式I所示结构的化合物，其特征是包括以下步骤：步骤(1)、将2‑氨基‑4‑氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一：4‑氯‑7‑乙氧基‑6‑硝基喹唑啉；所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲苯、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立且任意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种；步骤(2)、将步骤(1)中所得的化合物4‑氯‑7‑乙氧基‑6‑硝基喹唑啉与4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂的作用下发生还原反应，生成一种新的化合物：N‑[4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]‑7‑乙氧基‑6氨基喹唑啉‑4‑胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二甲亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选自活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种；步骤(3)、将N‑BOC‑脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、缩合反应及水解反应，生成重要中间体二：N‑BOC‑丙烯酸，所述的有机溶剂独立且任意地选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、膦酰基乙酸三乙酯中的一种或相溶的几种，所述的无机试剂包括盐酸、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、氢氧化锂中的一种或相溶的几种；步骤(4)、将步骤(2)和(3)中所得的化合物N‑[4‑(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]‑7‑乙氧基‑6氨基喹唑啉‑4‑胺和N‑BOC‑丙烯酸再次在有机试剂作用下，经过缩合反应并脱除保护生成最终产物：(E)‑N‑[4‑[4‑[(3‑氟苄氧基)‑3‑氯苯基]氨基]‑7‑乙氧基‑喹唑啉‑6‑基]‑3‑(吡咯烷‑2‑基)丙烯酰胺，其中，所述有机试剂独立且任意选自正已烷、二氯甲烷、草酰氯、乙醇、二甲亚砜、三乙胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、三氟乙酸中的一种或相溶的几种。...

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉类化合物的合成方法，所述的喹唑啉类化合物是指具有通式I所示结构的化合物，其特征是包括以下步骤：步骤(1)、将2-氨基-4-氟苯甲酸原料在有机试剂及酸性添加剂的作用下经过一系列缩合、硝化、还原等步骤合成重要中间体一：4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉；所述的有机试剂独立且任意的选自正已烷、甲酰胺、氯化亚砜、乙醇、石油醚、甲苯、二甲基甲酰胺、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或相溶的几种，所述的酸性添加剂独立且任意地选自浓硫酸、发烟硝酸、盐酸中的一种或相溶的几种；步骤(2)、将步骤(1)中所得的化合物4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺在有机溶剂的作用下发生缩合反应，随后经缩合反应后所得产物在还原剂的作用下发生还原反应，生成一种新的化合物：N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-7-乙氧基-6氨基喹唑啉-4-胺，其中所述的有机溶剂独立且任意选自无水乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、二甲亚砜、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或相溶的几种，所述的还原剂独立且任意选自活泼的金属单质如钠、镁、铝、铁中的一种；步骤(3)、将N-BOC-脯氨醇原料在有机溶剂及无机试剂的作用下发生氧化反应、...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾骥孟，胡鹏，唐振州，蒙明慧，陈彪，
申请(专利权)人：江苏医诺万细胞诊疗有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32