用于治疗疾病的唑来膦酸或相关化合物的经口施用组合物制造技术

本发明专利技术公开了可用于治疗或缓解疼痛或相关病症的双膦酸盐化合物例如唑来膦酸的经口剂型。唑来膦酸的经口生物利用率可通过施用二钠盐形式的唑来膦酸而提高。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术人：赫里奥特·塔布提奥背景双膦酸盐化合物是强效的破骨细胞活性的抑制剂，在临床上用于治疗与骨相关的病症，例如骨质疏松症和骨的佩吉特氏病；以及癌症相关病症，包括多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移。它们通常具有低经口生物利用率。概述已发现双膦酸盐化合物(例如唑来膦酸)的经口剂型可用于治疗或缓解疼痛或相关病症。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置(configuration)和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特定哺乳动物物种后导致约50ng·hr/mL至约700ng·hr/mL的唑来膦酸血浆浓度曲线下面积(AUC)的量存在。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特定哺乳动物物种后导致约5ng/mL至约300ng/mL的唑来膦酸Cmax的量存在。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得向特定哺乳动物物种施用经口剂型导致约0.4hr至约1hr的唑来膦酸Tmax。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约12至约50的12小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配
置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约10至约30的24小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约6至约20的36小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约5至约20的48小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约4至约20的72小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得特定哺乳动物物种在12小时时具有约0.5ng/mL至约5ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。一些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸在特定哺乳动物物种中的消除半衰期为约30小时至约100小时。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给哺乳动物后导致约50ng·hr/mL至约700ng·hr/mL的唑来膦酸AUC的量存在于经口剂型中。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给哺乳动物后导致约5ng/mL至约300ng/mL的唑来膦酸Cmax的量存在于经口剂型中。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得向特定哺乳动物物种施用经口剂型导致约0.4hr至约1hr的唑来膦酸Tmax。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于哺乳动物而言具有约12至约50的12小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于哺乳动物而言具有约10至约30的24小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于哺乳动物而言具有约6至约20的36小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于哺乳动物而言具有约5至约20的48小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于哺乳动物而言具有约4至约20的72小时持续血浆水平因子。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得特定哺乳动物物种在12小时时具有约0.5ng/mL至约5ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。一些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸在特定哺乳动物物种中的消除半衰期为约30小时至约100小时。一些实施方式包括提高唑来膦酸的经口生物利用率的方法，包括经口
施用含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型。一些实施方式包括含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，其中二钠盐形式的唑来膦酸在哺乳动物中的生物利用率大于相同剂型中二酸形式的唑来膦酸的生物利用率。一些实施方式包括含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，其中剂型所含的二钠盐形式的唑来膦酸的量向施用剂型的人提供约4ng·h/mL至约2000ng·h/mL的唑来膦酸血浆浓度曲线下面积。一些实施方式包括含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，其中二钠盐形式以比唑来膦酸为二酸形式时将存在的摩尔量更低的摩尔量存在；并且其中二钠盐形式的唑来膦酸与二酸形式的唑来膦酸相比具有提高的生物利用率，达到剂型中更低摩尔量的二钠盐并不降低递送到哺乳动物血浆的唑来膦酸的量的程度。尽管可使用对于双膦酸盐化合物生物利用率提高的经口剂型，但使用其中双膦酸盐的生物利用率未提高或基本上未提高的包含双膦酸盐化合物(例如唑来膦酸)的经口剂型也可为有效的。一些实施方式包括减轻炎性疼痛的方法，该方法包括将包含唑来膦酸的经口剂型施用给有此需要的哺乳动物，其中哺乳动物在施用剂型后体验到疼痛显著缓解超过3小时。一些实施方式包括减轻与关节炎相关的疼痛的方法，该方法包括将包含唑来膦酸的经口剂型施用给有此需要的人。一些实施方式包括治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，该方法包括将包含唑来膦酸的经口剂型施用给有此需要的哺乳动物。一些实施方式包括包含唑来膦酸的经口剂型，其中唑来膦酸的经口生物利用率基本上未提高。例如，在一些实施方式中，剂型中的经口生物利用率为约0.01％至约4％。一些实施方式包括药物产品，其包含多于一个单位的本文所述的经口剂型。在一些实施方式中，每单位的经口剂型包含约1mg至约50mg唑来膦酸。一些实施方式包括减轻炎性疼痛的方法，该本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高唑来膦酸的经口生物利用率的方法，其包括经口施用含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.25 US 14/063,979;2014.05.15 US 14/279,2411.一种提高唑来膦酸的经口生物利用率的方法，其包括经口施用含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸与二酸形式的唑来膦酸相比提供生物利用率的提高，所述提高叠加到由所述剂型中的任何生物利用率增强剂所提供的任何生物利用率提高上。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸按以下量施用给哺乳动物，所述量在每次施用所述二钠盐形式的唑来膦酸时向所述哺乳动物提供约4ng·h/mL至约2000ng·h/mL的唑来膦酸血浆浓度曲线下面积。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸按以下量以约3至约4周的间隔施用，所述量在每次施用所述二钠盐形式的所述唑来膦酸时向所述哺乳动物提供约100ng·h/mL至约2000ng·h/mL的唑来膦酸血浆浓度曲线下面积。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸按以下量每周一次或在月内3至5次施用，所述量在每次施用所述二钠盐形式的所述唑来膦酸时向所述哺乳动物提供约20ng·h/mL至约700ng·h/mL的唑来膦酸血浆浓度曲线下面积。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸按以下量每日施用，所述量在每次施用所述二钠盐形式的唑来膦酸时向所述哺乳动物提供约4ng·h/mL至约100ng·h/mL的唑来膦酸血浆浓度曲线下面积。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型为固体。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸的生物利用率相比施用二酸形式的唑来膦酸而言提高至少约20％。9.根据权利要求1所述的方法，其还包括按摩尔计施用比为实现相同的唑来膦酸血浆水平而施用二酸形式的唑来膦酸的量更少的所述二钠盐形式的所述唑来膦酸。10.根据权利要求9所述的方法，其中与为实现相同的唑来膦酸血浆水平而施用二酸形式的唑来膦酸的量相比，施用至少少约10摩尔％的所述二钠盐形式。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述二钠盐形式按摩尔计以具有约0.8nd至约1.2nd的值的量施用，其中：nd＝(ba/bd)(na)其中ba是所述二酸形式的生物利用率，bd是所述二钠盐形式的生物利用率，并且na是为实现相同的唑来膦酸血浆水平将施用的所述二酸形式的唑来膦酸的摩尔数。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸用于治疗炎性病症。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸用于治疗关节炎或复杂性区域疼痛综合征。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸用于治疗炎性病症、关节炎或复杂性区域疼痛综合征，并且其中：施用第一经口剂型；以及施用第二经口剂型；其中相对于所述第一经口剂型而言，所述第二经口剂型以10×Tmax或更长施用，其中Tmax是所述第一经口剂型的最大血浆浓度的时间。15.一种含有二钠盐形式的唑来膦酸的经口剂型，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸在哺乳动物中的生物利用率大于相同剂型...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫里奥特·塔布提奥，
申请(专利权)人：安泰赛普生物风投二代有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US