分离药用依替膦酸二钠的方法技术

本发明专利技术涉及分离依替膦酸二钠的方法。根据本发明专利技术的方法，将液－液分散体调节至０－３０℃，然后剧烈地搅拌，该分散体由含水有机相和包含依替膦酸二钠的水相组成；由该液－液分散体中沉积粗颗粒部分；然后在第二个推迟的步骤中从有机相中沉淀出细颗粒部分。本发明专利技术还涉及通过上述方法得到的依替膦酸二钠的新固体形式。根据本发明专利技术的方法制得的依替膦酸二钠具有在０．２－１ｍｍ之间的粒径范围，良好的流动性和高的堆积密度，而且因此具有高的制药利用性。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过在液-液分散体中沉积来，所述分散体由含水有机相和依替膦酸二钠盐的水相组成。本专利技术还涉及通过上述方法得到的依替膦酸二钠的新固体形式。目前用于获得固体物质的已知分离方法具有以下缺陷-仅在相对较高的温度下最大程度地蒸除水分，得到无水的盐，-为此所用的喷雾干燥法仅产生吸湿性产物，具有非常低的堆积密度、高的含灰量以及差的流动性，因此不适合于制剂加工，-另外可用的薄层干燥法在高温下产生致密但类似硬壳的结构，这将需要进行额外的研磨处理，以及-在最终产物中累积难以流动的HEDP杂质，如亚磷酸和乙酸，而且因此在用于制药时取决于额外的HEDP预精制(DD 275 462)。另外还已知的是，HEDP的二钠盐可通过冷却结晶由浓缩液中制得。在该方法中有以下缺陷-难以由母液中分离大体积的、针状晶体，-产生绒毛状的滤饼，-潮湿产品在干燥时结块，而且水分本身很难由附聚物内部除去， -而且由于钠盐的良好水溶性，会产生高的母液损失。在DE-A-1 148 551中还描述了通过在盐水溶液中添加有机溶剂如醇或丙酮进行沉淀，可将亚磷酸酰化时产生的晶体形式的酸和盐转化为相应的碱金属盐。该方法的缺陷是-含有或多或少细晶体或者针状产物，该产物同样难以分离，因为它们在干燥过程中倾向于附聚和附着，-在最终产物中存在高比例并且牢固结合的溶剂，例如为溶剂合物，以及-需要对产物进行额外的研磨处理。由专业文献中已知的是，在有机溶剂中添加盐水溶液通常会沉淀出润滑且粘性的水相，其逐渐地凝结成大的块。这基于以下事实钠盐在所有的有机溶剂中几乎是不溶的。在专业文献和专利文献中没有公开用于制备或者分离依替膦酸二钠且具有保证制药应用的工艺参数的方法。根据本专利技术，上述目的是通过分离依替膦酸二钠的方法来解决的，该方法包括a)将液-液分散体调节至0-30℃，然后剧烈地搅拌，该分散体由含水有机相和包含依替膦酸二钠的水相组成，b)由该液-液分散体中沉淀粗颗粒部分，c)在第二个推迟的步骤中从有机相中沉淀出细颗粒部分。优选地，在步骤d)中通过分级由粗颗粒部分中分离细颗粒部分，然后将该细颗粒部分送回上述方法中。在另一个步骤e)中，在步骤d)后过滤粗颗粒部分，然后在激烈的摇动(Shuetung)中于85-100℃的最终温度下进行干燥。还优选的是，液-液分散体中总的水含量为25-35体积％，而依替膦酸二钠的总含量为10-100g/kg分散体。液-液分散体优选调节至5-10℃之间。含水有机相优选为异丙醇/水相。根据本专利技术还优选的是，对于液-液分散体，将依替膦酸二钠的水溶液添加至异丙醇/水组成的溶剂中。本专利技术的再一个目的是提供根据本专利技术上述方法得到的依替膦酸二钠。根据本专利技术的依替膦酸二钠为无结晶水的形式，占主要地位的是无定形的形式，而且用附图说明图1所示的X射线粉末图或者图2所示的IR光谱进行表征。有机相基本上由乙醇、甲醇、丙酮和异丙醇组成，其中用异丙醇可实现令人满意的工艺和物质参数。因此，在以下的实施例中用异丙醇作为有机相来描述根据本专利技术的方法。为制备液-液分散体，将依替膦酸二钠的水溶液添加至由异丙醇/水混合物组成的溶剂中，其中总的水含量为25-35体积％，而且在分散体中固体含量调节为10-100g/kg分散体。因此，该液-液分散体由贫水的异丙醇相和富含水的盐相组成。在这两个相之间达到水和钠盐的某种分配平衡。对于沉淀过程而言，十分重要的是有机相由分散含水相中抽走水，但仅少量地吸收盐。在约7-10分钟后，开始结晶，突然地产生高的超饱和。该结晶过程是结晶出的小滴叠加附聚的过程，并形成更大的颗粒。该大的颗粒在搅拌器的剪切场中被分散，并由此产生所希望的粒径分布。该机械分散作用仅在由液态向固态转变期间的几分钟内在相应的搅拌能量作用下是可能的。在刚刚提到的粗颗粒沉淀之后，针状的细颗粒部分在有机相中少量地沉淀出来。由于其基本上较小的沉积速率，在固-液分离之前细颗粒部分可快速且没有任何问题地分级，然后在方法中循环。随后过滤并洗涤类似于沙子的粗颗粒部分。在激烈的摇动中于85-100℃的高温下进行真空干燥，由此将盐干燥至无水。使用本专利技术方法的主要效果在于可用其制备制药所用的依替膦酸二钠。因此，本专利技术方法的优点是-由液-液分散体中得到几乎无粉尘的依替膦酸二钠，该分散体中总的水含量为25-35体积％，依替膦酸二钠盐的总含量为10-100g/kg分散体，其中依替膦酸二钠的粒径在0.2-1.0mm的范围内，对于随后的压片过程还具有其他有利的固体性质，例如堆积密度为0.4-0.6g/cm3，在依替膦酸二钠的制粒中，最大10重量％为＞1mm的颗粒，而且最大5重量％为＜0.1mm的颗粒。该依替膦酸二钠片剂大部分是由活性物质组成。因此，该片剂的性质在很的程度上可通过活性物质的固体性质来测定。-所制得的依替膦酸二钠具有相应于USP的药物纯度要求。-所提供的产品中，在干燥过程中保持类似于沙子的粗颗粒部分，而且能够没有任何困难地干燥成无水形式。这在干燥阶段(释放结晶水)中对于均匀干燥产品尤其具有重大意义。另外，干燥过程不会有由于干燥出的水合物的水蒸汽导致大量细尘离析之虞。再者，该方法以及由此在液-液分散系中达到的分配平衡使得有机相中HEDP的杂质(亚磷酸和乙酸)达到95-99％，而且如所希望的，没有被吸收到水相中。因此，这些杂质没有沉淀在最终产品中。本专利技术方法的其他优点通过以下实施例的描述将更加明显。用以下实施例更为详细的说明本专利技术，但这些实施例并不是对本专利技术范围的限制。测量方法X射线粉末衍射(XRPD)数据是用带有铜阳极的Siemens衍射计D5000(分辨率0.01°，在5°≤2θ≤50°之间)测定的。IR光谱使用ATI Mattson，Genesis FT-IR，KBr，8t，90秒粒径分析使用筛析系统RETSCH堆积密度测量堆积密度测量是通过测量圆柱(未受振动的)进行的水含量用湿度测量仪Mettler-Toledo在200℃下20分钟测量干燥丢失量来计算乙酸乙酸含量通过气相色谱(GC-顶空，DB5，30m，FID)测量。异丙醇异丙醇含量通过气相色谱(GC-顶空，DB-Wax，30m，FID)测量。亚磷酸盐亚磷酸盐含量通过滴定碘法测量。实施例1在装配有汽轮搅拌器以及两个碎流器(Strombrecher)的搅拌容器中引入10.5L已预先冷却至-7℃的异丙醇，其水含量为25体积％。在搅拌下，快速添加1.7L钠盐水溶液，其浓度为350g/l。该溶液包含0.6重量％的亚磷酸和0.6重量％的乙酸。约3-4分钟后，将转速调节至650-700U/min，并在该转速下搅拌10分钟。之后，将转速降低至约250-300U/min，并接着搅拌10分钟。在停止搅拌后，粗颗粒部分在3分钟内沉积。除去上部的细颗粒悬浮体，然后通过短时间的搅拌用7L异丙醇/水混合物(25体积％水或者上述沉淀循环得到的透明母液)洗涤粗颗粒部分，并再一次除去上部的悬浮体。通过这种方式，可几乎完全除去细颗粒部分。细颗粒部分约占固体物质的18-19％。过滤粗颗粒部分，然后在空气中干燥。该潮湿的产品在旋转蒸发器中进行真空干燥。之后，达到2kPa的真空，加热浴温在3小时内逐步升高至80℃。在此阶段，在约2-3kPa的真空以及持续的激烈摇动下可基本上干本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离依替膦酸二钠的方法，该方法包括：ａ）将液－液分散体调节至０－３０℃，然后剧烈地搅拌，该分散体由含水有机相和包含依替膦酸二钠的水相组成，ｂ）由该液－液分散体中沉淀粗颗粒部分，ｃ）在第二个推迟的步骤中从有机相中沉淀出细颗粒部分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：德特勒夫格拉韦，芭芭拉施密特，哈拉尔德雷斯，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]