一种二膦酸化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的二膦酸化合物，以及制备所述新的二膦酸盐化合物的方法。本发明专利技术提供的新的二膦酸盐化合物，在抑制破骨细胞的活性方面，表现出与阿伦膦酸钠几乎相当的活性；在影响成骨细胞增殖作用方面，表现出较高的活性，而阳性对比药物对成骨细胞增殖作用的影响较弱。在试验例中，提供了使用本发明专利技术二膦酸盐化合物的给药方案。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的二膦酸化合物，以及制备所述新的二膦酸盐化合物的方法。
技术介绍
骨代谢性疾病是由先天或后天等因素，干扰正常的骨代谢导致的骨形成、骨吸收以及骨矿物质的沉积发生异常而发生的疾病。骨代谢性疾病主要包括：骨质疏松症、维生素D缺乏症、维生素C缺乏症、肾性骨病等疾病。在骨代谢性疾病中以骨质疏松症为常见病和多发病。骨质疏松(Osteoporosis)是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏导致骨的脆性增加和骨折风险增高为特征的系统性、全身性的骨骼疾病。随着人类生活水平的不断提高，人类的寿命延长和老龄化社会的到来，骨质疏松症已成为一种严重威胁中老年健康的常见病和多发病；特别是女性在绝经期间因雌激素水平迅速发生变化，影响骨形成和骨吸收的平衡，从而导致女性绝经后骨质大量流失，骨吸收加快和/或骨形成减慢，而引发骨质疏松、甚至严重情况可发生骨质疏松性骨折。我国不仅是世界上人口最多的国家，也是骨质疏松患者人数最多的国家，据第五次全国人口普查，我国60岁以上老人中，男性骨质疏松发病率为14.6％，女性为61.8％，总的发病率为6.97％，共有8826万的中老年存在发生骨质疏松的威胁。预计到本世纪中叶，我国将进入老龄高峰期，60岁以上人口占总人口的27％，达4亿人。因此，研究开发用于预防和治疗骨质疏松疾病的药物对我国改善人民生命健康和提高生命质量有相当大的现实意义并产生巨大的社会价值。目前，用于治疗骨质疏松症的药物主要有四类，一类是骨吸收抑制剂，如各类二膦酸盐化合物、异丙异黄酮、降钙素、雌激素类、选择性雌激素受体调节剂；一类是促骨形成药，如氟化物、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子、蛋白合成激素；一类是促进骨化的药物，如钙剂、维生素D及其衍生物；一类是抑制破骨细胞活性和增加骨形成的药物，如雷尼酸锶；其它类，如中医药。在治疗骨质疏松症的药物中，使用最广的为抑制骨吸收的二膦酸(盐)类药物。二膦酸(盐)类药物，即二膦酸或其药学上可接受的盐，是天然焦磷酸的合成类似物，其基本结构如式Ⅰ所示：式Ⅰ如式Ⅰ所示，二膦酸分子结构中的R′、R″侧链可影响其亲骨能力的大小。通常R′为H、OH或卤素等基团，R′对二膦酸药物亲骨能力影响相对较小；而R″的结构是影响二膦酸药物亲骨能力大小的主要因素。目前，已上市二膦酸药物根据R″的结构不同通常分为如下三类：其一，R″不含氮的二膦酸盐，以依替膦酸钠(Etidronate)、氯屈膦酸钠(Clodronate)为代表，早在上世纪70年代已开始用于临床；其二，R″结构中以含有氨基，抗骨吸收作用较不含氮二膦酸药物要强，代表药为帕米膦酸钠(Panidronate)、阿伦磷酸钠(Alendronate)。其三，R″结构为含氮杂环的二膦酸药物，它们的抗骨吸收能力更强，临床使用也更方便，其中的代表药为唑来膦酸(Zoledronate)，它的亲骨性较不含氮的依替膦酸强10000倍以上。然而无论是含N(包括含-NH2还是含N杂环)还是不含N的二膦酸药物，皆以抑制破骨细胞活性而发挥治疗骨质疏松，对成骨细胞增殖作用的影响很弱。已上市的二膦酸药物，尽管对破骨细胞的抑制作用越来越强，但同时可能导致患者骨折的风险相应增加，且目前仍未见报道上市二膦酸药物具有促进成骨细胞的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有二膦酸盐化合物主要抑制破骨细胞活性而对成骨细胞增殖作用的影响较弱的不足，提供一种新的二膦酸化合物，以及所述的二膦酸化合物的一种制备方法。本专利技术提供的二膦酸化合物，能够对成骨细胞和破骨细胞发挥双向调节作用。本专利技术提供的二膦酸具有式Ⅱ的结构：式Ⅱ，式中R为其中R1为H、OH或卤素；R2为其中n1＝1～10，n2＝0～10，n3＝1～10；如果n1、n2或n3≥1，该烷基可被取代，取代基卤素、-CN、-NO2或-OH；Ar为芳基或取代芳基，取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、卤素、-CN、-NO2或-OH；R3为Se或S；R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-COOR’、-OCOOR’、-COR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SR、-SO2R、-SO2N(R’)2、-SOR’基团、C1～C10的烷基、C1～C10的取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基芳基或取代芳基，其中，各R和R’独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；R4和R5也可以组成3～7个碳原子的环烷烃，该环烷烃可被取代，取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、卤素、-CN、 -NO2或-OH；R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-COOR’、-OCOOR’、-COR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SR、-SO2R、-SO2N(R’)2、-SO R’基团、烷基、烯基、炔基、芳基、取代烷基、取代烯基、取代炔基或取代芳基，其中，各R和R’都独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基或取代芳基。上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R2为其中n1＝1～10，n2＝0～10，n3＝1～10，Ar为芳基或取代芳基，取代基为卤素、-CN、-NO2或-OH；R3为Se或S；R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH或C1～C10的烷基；R6、R7、R8和R9彼此独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2或-OH烷基。上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R1优选为H、OH。R1也可以为卤素，优选F、Cl或Br。上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R2为其中n1＝1～4，n2＝0～1，n3＝1～5，Ar为芳基或取代芳基，取代基为卤素、-CN、-NO2或-OH。上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R2为其中n1＝1～4，n2＝0～1，n3＝1～5，Ar为芳基，优选为苯环。上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R2为其中Ar为取代芳基，取代基为不同位置取代的C1～C6的烷基、C1～C6的任选被取代的烷基、卤素、-CN、-NO2或-OH。上述化合物中，R3优选为Se。上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R6、R7、R8和R9优选为氢。本专利技术还提供了上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物的两种制备方法。一种制备上述具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法，包括如下步骤：(1)、亚甲基的质子活化：亚甲基二膦酸四异丙脂与NaH进行亚甲基质子活化反应，反应时间为1h～4h，反应温度为-5℃～40℃，NaH与亚甲基二膦酸四异丙脂的摩尔比为1∶1～3∶1；(2)、烷基化反应：向步骤(1)所得反应液中加入具有溴和硝基取代的化合物A进行烷基化反应，反应温度为60℃～150℃，反应时间为2h～5h，化合物A与亚甲基二膦酸四异丙脂的摩尔比为1∶1～3∶1；反应完毕后加入有机溶剂至反应液中萃取，收集有机相并旋干得到亚甲基被含有硝基基团化合物取代的化合物Ⅰ；(3)、硝基的还原：向步骤(2)所得化合物Ⅰ的醇溶液中加入10％Pd/C催本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅱ结构的化合物：
式Ⅱ，
式中R为或；
其中R1为H、OH或卤素；
R2为或，其中n1＝1～10，n2＝0～10，n3＝1～10；如果n1、n2或n3≥1，该烷基可被取代，取代基为卤素、－CN、-NO2或-OH； Ar为芳基或取代芳基，取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、卤素、－CN、-NO2或-OH；
R3为Se或S；
R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-COOR’、-OCOOR’、-COR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SR、-SO2R、-SO2N(R’)2、-SOR’基团、C1～C10的烷基、C1～C10的取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基芳基或取代芳基，其中，各R和R’独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；或R4和R5组成3～7个碳原子的环烷烃，该环烷烃可被取代，取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、卤素、－CN、-NO2或-OH；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、－CN、-NO2、-OH、-OR’、－COOR’ 、-OCOOR’ 、-COR’ 、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SR、-SO2R、-SO2N(R’)2、-SO R’基团、烷基、烯基、炔基、芳基、取代烷基、取代烯基、取代炔基或取代芳基，其中，各R和R’都独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基或取代芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为H、OH或卤素；
R2为或，其中n1＝1～10，n2＝0～10，n3＝1～10；Ar为芳基或取代芳基，取代基为卤素、－CN、-NO2或-OH；
R3为Se或S；
R4和R5独立地选自氢、卤素、－CN、-NO2、-OH或C1～C10的烷基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2或-OH烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1为H或OH。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1为卤素。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：R1为F、Cl或Br。
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R2为或，其中n1=1～4，n2=0～1，n3=1～5；Ar为芳基或取代芳基，取代基为卤素、－CN、-NO2或-OH。
7.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R2为或， Ar为芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：R2为或，其中Ar为苯环。
9.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R3为Se。
10.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R6、R7、R8和R9为氢。
11.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
R1为H或OH；
R2为或，其中n1=1～4，n2=0～1，n3=1～5，Ar为芳基；
R3为Se；
R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2或-OH；
R6、R7、R8和R9为氢。
12.根据权利要求1-11任意一项所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）、亚甲基的质子活化：
亚甲基二膦酸四异丙脂与NaH进行亚甲基质子活化反应，反应时间为1h～4h，反应温度为-5℃～40℃，NaH与亚甲基二膦酸四异丙脂的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：李明起，王翰，邓启民，程作用，李茂良，曾永龙，蒋雪，段玉春，祝三平，文德仲，
申请(专利权)人：成都云克药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：