本发明专利技术公开了一种氯膦酸二钠的制备方法，该方法以亚磷酸三乙酯和二溴甲烷为原料，经亚甲基化、氯化、酸水解、成盐反应后，得到氯膦酸二钠。本发明专利技术的制备方法以亚膦酸三乙酯为原料生产氯膦酸二钠，大幅降低了原料成本，且操作简单，易实现工业化生产；中间体Ⅱ的脱脂反应采用酸水解法，反应条件温和，反应时间从10小时缩短为1~3小时，大大提高了生产效率；所得到的产品纯度及溶液澄清度高，可用于制备高品质的氯膦酸二钠注射剂和胶囊剂，降低临床用药的风险；工艺过程所用的盐酸及其他有机溶剂可回收套用，利于环保。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
氯膦酸二钠的化学名为二氯亚甲基二膦酸二钠四水合物，英文名为Clodronate Disodium,临床上主要用于调节人体钙代谢，治疗变形性骨炎，恶性肿瘤引起的高钙血症， 也可以用于预防骨质疏松。高纯度药用级的氯磷酸二钠用于制备抗骨癌和预防骨质疏松用的注射剂和胶囊剂。氯膦酸二钠的制备通常是采用亚膦酸三异丙酯与二溴甲烷缩合后经氯化、热裂解 (或水解)成盐反应制得，但由于亚膦酸三异丙酯的价格昂贵，生产成本高，热裂解反应中需要使用大量有机溶媒，在大生产中容易造成污染，且热裂解反应后处理时间长，导致合成效率低。此外，现有技术所制备得到的氯膦酸二钠均残留部分未反应完全的中间产物，从而影响氯膦酸二钠产品的纯度以及溶液澄清度，得不到高品质的氯膦酸二钠注射剂和胶囊剂。
技术实现思路
针对现有技术中所存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种制备高纯度氯膦酸二钠的方法，该方法的生产成本低，所得产品纯度高。本专利技术所采用的技术方案是，包括如下步骤1)亚甲基化称取亚膦酸三乙酯和二溴甲烷，18(T19(TC加热回流4飞小时，减压蒸馏， 截取14(Tl50°C，一 O. 096 Mpa的馏分，得油状液I ;2)氯化往无色油状液I中加入次氯酸溶液、相转移催化剂，(T5°C反应Γ2小时，加入二氯甲烷萃取，取二氯甲烷萃取层，蒸除二氯甲烷，得油状液II ；3)酸水解往油状液II中加入盐酸，搅拌回流反应广3小时，蒸除盐酸溶液，得到氯膦酸，加水溶解得到氯膦酸溶液；4)成盐加入氢氧化钠溶液调节氯膦酸溶液pH值至3.(Γ4. O,加乙醇至含醇度为 5(Γ70%，静置，过滤，取固体干燥，即得氯膦酸二钠。优选的，步骤I)亚膦酸三乙酯和二溴甲烷的质量比为I飞1。优选的，步骤2)所述次氯酸溶液的浓度为10wt%，加入量为无色油状液I的8 12 倍体积。优选的，步骤2)所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种。优选的,所述相转移催化剂的加入量为油状液I质量的O. 5 3 wt%。优选的，步骤3)所述盐酸的浓度为1(T36. 5wt%，加入量为微黄色油状液II的2 4倍质量。优选的，步骤3)所得到的氯膦酸在进行成盐反应前，先经过精制处理，具体操作为往氯膦酸水溶液中加入极性有机溶剂进行萃取，取水液层，往水液层中加入活性碳， 6(TlO(TC加热2(Γ40分钟，过滤，取滤液。优选的，所述极性有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、溴乙烷、乙醚、石油醚、二甲基甲酰胺、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、环己烷、正己烷中的至少一种。优选的，极性有机溶剂的添加量为氯膦酸水溶液体积的Γ6倍。优选的，活性炭的添加量为水液层总液量的3 5wt%。本专利技术的有益效果在于1)本专利技术的制备方法以亚膦酸三乙酯为原料生产氯膦酸二钠，大幅降低了原料成本， 且操作简单，易实现工业化生产；2)中间体II的脱脂反应采用酸水解法，反应条件温和，反应时间从10小时缩短为广3 小时，大大提闻了生广效率；3)氯膦酸在进行成盐反应前，先经过精制处理，除去未反应完全的中间产物及杂质，显著提高氯膦酸二钠产品的纯度及其溶液的澄清度，便于注射剂产品的质量控制和降低临床用药的风险；4 )工艺过程所用的盐酸及其他有机溶剂可回收套用，利于环保。附图说明图I是氯膦酸二钠有关物质检查空白的离子色谱图2是氯膦酸二钠有关物质检查氯离子对照品溶液的离子色谱图3是氯膦酸二钠有关物质检查亚磷酸对照品溶液的离子色谱图4是氯膦酸二钠有关物质检查磷酸对照品溶液的离子色谱图5是实施例I氯膦酸二钠有关物质检查的离子色谱图(图中，一号峰是氯离子峰，二号峰是亚磷酸峰，三号峰是磷酸峰，四号峰是氯膦酸峰，五号峰是未知杂质峰)；图6是实施例I氯膦酸二钠有关物质检查的自身对照图谱(1%)。图7是实施例2氯膦酸二钠有关物质检查的离子色谱图(图中，一号峰是氯离子峰，二号峰是亚磷酸峰，三号峰是磷酸峰，四号峰是氯膦酸峰);图8是实施例2氯膦酸二钠有关物质检查的自身对照图谱(1%)。具体实施例方式以下结合实施例对本专利技术作进一步的说明，但并不局限于此。如无特殊说明，以下实施例中的“％”均指质量百分比。本专利技术中氯膦酸二钠重量含量的测定方法采用电位滴定法。具体步骤如下取本品约O. 12g，精密称定，置锥形瓶中，加lmol/L氢氧化钠溶液15ml，加热回流45分钟，放冷，用水定量移至烧杯中，加lOmol/L硝酸溶液6ml，照电位滴定法(中国药典2010年版二部附录VD A)，用硝酸银滴定液(O. lmol/L)滴定，每Iml硝酸银滴定液(O. lmol/L)相当于14. 44mg的二氯二甲基二磷酸二钠。本专利技术中氯膦酸二钠溶液澄清度检测法采用标准比浊法。具体步骤如下取本品I. 0g，加水25ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与I号浊度标准液(中国药典2010年版二部附录IX B)比较，不得更浓。本专利技术中氯膦酸二钠有关物质的检测方法采用离子色谱法。具体步骤如下 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释成每Iml中约含无水氯膦酸二钠I. 2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用水定量稀释制成每Iml中约含无水氯膦酸二钠 12 μ g的溶液，作为对照溶液；另取氯化钠、亚磷酸与膦酸对照品，精密称定，分别加水溶解并定量稀释制成每Iml中含氯离子O. 6 μ g、亚磷酸6 μ g与膦酸6 μ g的溶液，作为对照品溶液溶液⑴、⑵和⑶，照离子色谱法(中国药典2010年版二部附录V J)试验，用阴离子交换色谱柱，检测器为电导检测器，检测方式为抑制点到检测，柱温30°C，以水为流动相A，以O.lmol/L氢氧化钾溶液为流动相B，按表I程序进行梯度洗脱，流速为每分钟I. 2ml。理论塔板数按亚磷酸峰计算不低于5000.取对照溶液25 μ I注入液相色谱仪，调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。再精密量取供试品溶液、对照溶液、对照品溶液 ⑴、对照品溶液⑵和对照品溶液⑶各25 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有保留时间与对照品溶液⑴、⑵和⑶相应的杂质峰，其峰面积不得大于对照品溶液⑴、⑵和⑶的主峰面积，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的O. 5倍 (O. 5%)，其他各杂质的和不得大于对照溶液主峰面积(I. 0%)。权利要求1.，包括如下步骤1)亚甲基化称取亚膦酸三乙酯和二溴甲烷，18(T19(TC加热回流4飞小时，减压蒸馏， 截取14(Tl50°C，一 O. 096 Mpa的馏分，得油状液I ;2)氯化往无色油状液I中加入次氯酸溶液、相转移催化剂，(T5°C反应Γ2小时，加入二氯甲烷萃取，取二氯甲烷萃取层，蒸除二氯甲烷，得油状液II ；3)酸水解往油状液II中加入盐酸，搅拌回流反应广3小时，蒸除盐酸溶液，得到氯膦酸，加水溶解得到氯膦酸溶液；4)成盐加入氢氧化钠溶液调节氯膦酸溶液pH值至3.(Γ4. O,加乙醇至含醇度为 5(Γ70%，静置，过滤，取固体干燥，即得氯膦酸二钠。2.根据权利要求I所述的，其特征在于，步骤I)亚膦酸三乙酯和二溴甲烷的质量比为广5:1。3.根据权利要求I所述的，其特征在于本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：许小春，卢秉泰，吴杰，
申请(专利权)人：广州白云山明兴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。