在侧链中具有环状结构的新维生素D衍生物、其制备方法和中间产物、以及在制备药物中的应用技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的维生素Ｄ衍生物、其制备方法、该方法的中间产物以及在制备药物中的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式I的新维生素D衍生物、其制备方法、该方法的中间产物以及在制备药物中的应用 在使用维生素D2和D3的生理活性代谢物时，产生对钙代谢的毒性作用(高钙血症)。通过结构改性侧链，可使治疗有用的效果与非所希望的高钙血症活性分离。合适的结构变化是引入24-羟基。在24-位羟基化的1α-胆钙化甾醇已描述在DE25 26 981中。与相应未羟基化的1α-胆钙化甾醇相比，它们具有更低的毒性。另外，以下专利申请中描述了24-羟基衍生物DE 39 33 034、DE 40 03 854、DE 40 34 730、EP 0 421 561、EP 0 441 467、WO 87/00834、和WO91/12238。最后，24-位羟基化的骨化三醇的25-羧酸衍生物已描述在WO94/07853中，而且该衍生物与骨化三醇相比具有更有利的作用范围。对于在C-25位上具有其他取代基的新维生素D衍生物也是相同的(WO97/00242)。虽然引发高钙血症的能力被大大减弱，但仍维持增殖抑制和分化刺激作用。然而，引入24-羟基通常导致衍生物的代谢不稳定性。为此原因，这些化合物仅在适当条件下用于全身给药。因此，仍需要的新维生素D衍生物应与现有技术中所述的化合物(特别是WO94/07853和WO97/00242)相比具有同样有利或者更好的作用范围，但由于更高的代谢稳定性更适合于全身给药。本专利技术的目的是提供此等维生素D衍生物。该目的是通过权利要求书中公开的化合物实现的。因此，本专利技术涉及通式I的维生素D衍生物以及所有可能的差向异构体或者非对映异构体以及它们的混合物 其中Y1和Y2相互独立地代表氢原子或者基团-C(O)R5，以及Y3代表氢原子或者羟基、卤原子、基团-OC(O)R5或者-OR5，其中R5代表具有5-12个碳原子的芳基或者代表脂族支链或直链、饱和或不饱和C1-C12烷基，该烷基任选地插有1-2个氧原子、1-2个硫原子和/或1-2个NH基团和/或任选被1-2个羟基、1-2个氨基、1-2个SH基团、1-2个COOH基团和/或1-2个苯基取代，而且Y3可为2α-取向和差向异构的2β-取向，R1和R2分别代表氢原子或者一起代表外向环的亚甲基，R3和R4相互独立地代表氢原子、氟、氯或溴原子、具有1-4个碳原子的烷基、一起代表亚甲基或者与季碳原子20一起形成3-7元的饱和或不饱和碳环，Q代表具有1-5个碳原子的直链亚烷基，X1和X2一起代表双键的酮氧原子，或者相互独立地代表氢原子、羟基、-OC(O)R5基团、氟、氯或溴原子，其中X1和X2不同时为羟基或者-OC(O)R5基团Z代表具有5或6个环原子的碳环或杂环、任选芳香或者杂芳香环，或者是由一个5元环和一个6元环或者两个6元环组成的稠合环，它们可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子，一个或多个羟基，一个或多个COOR6基团，一个或多个C1-C5烷基取代，而该烷基又可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子、C1-C6烷氧基和/或COOR6基团取代，其中R6代表C1-C6烷基、苄基或者苯基。本专利技术还涉及制备本专利技术之化合物的方法、该制备方法中的中间产物以及本专利技术的化合物在制备药物中的应用。本专利技术特别有利的实施方案是从属权利要求中的主题。定义Y1和Y2时的基团-C(O)R5可带有1-13个碳原子，而且特别是衍生于饱和羧酸。该基团可为环状、无环、直链或支链、饱和或不饱和、碳环或杂环的。基团优选衍生于C1-C9羧酸。例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、和新戊酸。基团Y2和Y2相互独立地特别优选为氢原子或者乙酰基、丙酰基或者新戊酰基。该解释也适用于定义Y3、X1和X2时的基团-OC(O)R5。基团Y3可代表氢原子、氟、氯或溴原子、或者羟基、OR5基团或者-OC(O)R5基团。烷氧基Y3可为直链或支链的，优选未经取代而且没有插入杂原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。优选的链长为C1-C9。基团R3和R4相互独立地代表氟、氯或溴原子、具有1-4个碳原子的烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，一起代表亚甲基或者与季碳原子20一起代表3-7元饱和或不饱和碳环。对于R3和R4，以下组合是优选的R3＝H，R4＝甲基，或者R3＝甲基，R4＝H；R3＝R4＝甲基；R3和R4一起形成亚甲基或者与季碳原子20一起形成环丙基环。定义Y3、X1和X2时基团-OC(O)R5中的任选基团R5是具有1-12个碳原子的有机基团，其衍生于相应碳原子的更长羧酸。这些基团可为饱和或不饱和、直链或支链的、无环、碳环或者杂环的。基团R5的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或者苯基。然而，天然氨基酸的基团也是可能的。优选的基团R5是衍生于C1-C9、特别是C2-C5链烷羧酸，如乙酸、丙酸、丁酸或者新戊酸。在芳香基团中，苯基和经取代的苯基是优选的。烷基R6是支链或直链的、饱和或不饱和的，而且可为例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或者己基。苄基和苯基R5可为未取代的或者也可被以下基团取代一个或多个卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、CF3基团或者氨基。未经取代的苄基和苯基是优选的。Q优选是亚甲基、亚乙基或者亚丙基。X1和X2优选一起代表羰基，或者X1代表羟基或氟原子，而X2代表氢原子，或者X1代表氢原子，而X2代表羟基或氟原子，或者X1代表-OC(O)R6基团，而X2代表氢原子，或者X1代表氢原子，而X2代表-OC(O)R6基团。不包括以下两种情况X1＝X2＝OH或者X1＝X2＝-OC(O)R6基团，这是因为它们在化学上是没有用的。Z优选代表苯环，该苯环可在邻、间、或对位被一个或多个甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、或三氟甲基取代，或者Z优选代表杂环系统，例如呋喃、噻吩、吡唑、吡咯、恶唑、噻唑、咪唑环，这些杂环可在任意一个位置处带有一个或多个甲基、乙基或丙基，而取代基又可被卤素或者羟基取代，并可通过任意一个碳原子与初始体系连接，或者Z优选代表杂环稠合体系，如苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、吲哚体系，这些杂环体系可在任意一个位置处带有一个或多个甲基、乙基或丙基，而取代基又可被卤素或者羟基取代，并可通过任意一个碳原子与初始体系连接。如果使用术语卤素，其是代表与基团的取代有关的氟、氯、溴或碘，在制备方法中优选溴或碘作为离去基团。在根据本专利技术的通式I化合物中，以下化合物是特别优选的(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的维生素Ｄ衍生物以及所有可能的差向异构体或者非对映异构体以及它们的混合物：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］相互独立地代表氢原子或者基团－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］，以及Ｙ↓［３］代表氢原子或者羟基、卤原子、基团－ＯＣ（Ｏ ）Ｒ↓［５］或者－ＯＲ↓［５］，其中Ｒ↓［５］代表具有５－１２个碳原子的芳基或者代表脂族支链或直链、饱和或不饱和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，该烷基任选地插有１－２个氧原子、１－２个硫原子和／或１－２个ＮＨ基团和／或任选被１－２个羟基、 １－２个氨基、１－２个ＳＨ基团、１－２个ＣＯＯＨ基团和／或１－２个苯基取代，而且Ｙ↓［３］可为２α－取向和差向异构的２β－取向，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别代表氢原子或者一起代表外向环亚甲基，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相互独立地代表氢 原子、氟、氯或溴原子、具有１－４个碳原子的烷基、一起代表亚甲基或者与季碳原子２０一起形成３－７元的饱和或不饱和碳环，Ｑ代表具有１－５个碳原子的直链亚烷基，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］一起代表双键的酮基氧原子，或者相互独立地代表氢原子、羟基 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］基团、氟、氯或溴原子，其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］不同时为羟基或者－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］基团，Ｚ代表具有５或６个环原子的碳环或杂环、任选芳香或者杂芳香环，或者是由一个５元环和一个６元环或者两个６元环组成的稠合环，它 们可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子，一个或多个羟基，一个或多个ＣＯＯＲ↓［６］基团，一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基取代，而该烷基又可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基和／或ＣＯＯＲ↓［６］基团取代，其中Ｒ ↓［６］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苄基或者苯基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯斯坦迈耶，考蒂曹施瓦茨，克洛迪娅吉森，马丁哈贝赖，玛丽安娜芬里希，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]