新的-β-咔啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及新的通式Ⅰ的β－咔啉及其制备和药物应用，式中Ｒ＋［Ａ］为Ｃ－［６－１２］芳基或杂芳基，可被卤素、Ｃ－［１－４］烷氧基、Ｃ－［１－４］烷基或氨基取代，Ｘ为－（ＣＨ－［２］）－［ｎ］或－Ｃ＿＿Ｃ，其它取代基的意义详见说明书。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的在A-环上芳烷基化、芳化或炔基化的β-咔啉及其制备和药物应用。从许多公开文献中得知，β-咔啉可与利眠宁-受体结合并用作精神病药物。EP-54507公开了6-(苯基乙炔基)-β-咔啉-3-羧酸乙酯，EP-A-137390接着公开了苯基、苄基或苯乙基取代的β-咔啉。但是这些化合物没有显示出药品所要求的代谢稳定性。本专利技术的化合物与利眠宁-受体具有良好的亲和性且在代谢稳定性方面特别出色。本专利技术涉及通式Ⅰ的化合物及其异构体和酸加成盐， 式中RA为C6-12芳基或杂芳基，可被一个或多个卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氨基取代，X为-(CH2)n-或-C≡C-，R6为H、卤素或C1-4烷氧基，R4为H、C1-4烷基或-(CH2)m-O-(CH2)p-R，R3为-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2、-COOH或 n为0、1或2，m为1或2，p为1、2、3或4，R为氢或C1-2烷氧基，R2为C1-4烷基、可被甲基取代的C3-7环烷基或可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的单一或双环C6-12芳基，Ra和Rb可相同或不同，各自为C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2-O-C1-4烷基、苯基或苄基，Rc和Rd各自为H或一起形成一个键，其中，若R6和R4为H且-X-RA为6-苯乙炔基，5-苯基和5-苄基;若R6为H，R4为甲基和-X-R4为苄基、苯基或6-苯乙基;若R6为H，R4为甲氧甲基和-X-RA为5-苄基，则R3不是-COOC2H5-，取代基RAX和R6可位于A-环的5-8位，其中取代基RAX最好在5-或6-位上，取代基R6可在6-或7-位的一位或二位上。烷基包括直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。卤素是指氟、氯、溴和碘。环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和2-甲基环丙基，其中最好是具有3-5个碳原子。如果RA表示杂芳基，则此杂芳基为5元或6元环并含1-3个杂原子，如氮、氧和/或硫。这些5-和6-元环的杂芳基的例子有吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三嗪。杂芳基RA不仅有单环的，还有双环的，特别是苯环稠合的，例如苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、喹噁啉、异喹啉。如果RA或R2为芳基，则此芳基可为单环或双环，例如苯基、联苯基、萘基、茚基。RA最好为单环基。芳基或杂芳基取代基可在一个或二个任意位置上，取代基必须不同。优选的是这样一些化合物式中R3为-CO2-C1-6烷基、可被C1-6烷氧基、C1-6烷基或-CH2-O-C1-4烷基取代的异噁唑或-CO-R2，其中R2为可被甲基取代的C3-5环烷基或苯基，上述苯基可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代。药理上可接受的酸加成盐由已知的无机和有机酸获得，这些酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸以及烷磺酸和芳磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。通式Ⅰ的化合物及其酸加成盐由于其与利眠宁-受体的亲和性而作为药物使用。通式Ⅰ的化合物以选择性抗焦虑作用和副作用可能性很小而出众，因为它们没有利眠宁的其它特有作用如抗惊厥作用。对利眠宁-受体的亲和性可通过检查放射标定的氟硝安定对利眠宁-受体的抑制能力来确定。按Boissier等人Eur.J.Pharmacol.4，145-150(1968)的方法通过4-板试验检查化合物的抗焦虑作用。腹膜内(i.p.)给药后提高受试小鼠的移动活性，从而给出最低剂量(MEO)。表化合物 MED mg/kg i. p.A 0.78B 1.56A=5-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯B=6-苯基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸异丙酯通式Ⅰ的化合物在人类医学上适合用作精神病药物，特别适用于治疗伴有抑郁的恐惧感，本专利技术化合物被发现还有增进记忆力的特性。本专利技术的化合物以药物制剂的形式作为药品使用，除含活性组分外，还含适合肠道或非胃肠道给药的药用有机或无机惰性载体，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇等。药物制剂可以是固体形式，如片剂、糖衣药丸、栓剂、胶囊剂，或液体形式，如溶液、悬浮液或乳浊液。制剂还可含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、改变渗透压的盐或缓冲剂。注射溶液或悬浮液，特别是活性化合物于多羟基乙氧基化的蓖麻油中的水性溶液尤其适合于胃肠外使用。作为载体体系，还可使用表面活性助剂，如胆汁酸的盐或动物或植物磷脂、或上述物质的混合物以及脂质体或其组分。与滑石和/或烃载体或烃粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉一起形成的片剂、糖衣药丸或胶囊剂特别适合于口腔给药。口腔给药也可以是液体的形式，例如浆液，可往其中加入增甜剂。本专利技术的化合物以每剂量单位0.05至100mg活性物质的量混入药理上可接受的载体中。本专利技术的化合物通常以0.1至300mg/天，较好的为0.1至30mg/天，最好1-20mg/天的剂量作为例如类似于安定的精神病药物应用。本专利技术化合物的制备按已知方法进行，例如按下列方法获得通式Ⅰ的化合物(a)使通式Ⅱ的化合物 式中R3、R4和R6具有上述意义，R9为H或保护基，R5为离去基，在镍或钯催化剂存在与通式Ⅲ的金属有机化合物反应，式中RA具有上述意义，Me为金属原子，X为羟基、C1-4烷基、卤素或RA、r为1至3的数;或者(b)使通式Ⅳ的化合物 式中R3、R4、R6和R9具有上述意义，在镍或钯催化剂存在下与卤素-RA反应，或者(c)使通式Ⅴ的化合物 式中RA、X和R6具有上述意义，与通式Ⅵ的氮杂丁二烯(Azadien)反应， 式中R3和R4具有上述意义，或者(d)使通式Ⅶ的化合物脱氢， 式中RA、X、R3、R4和R6具有上述意义，或者(e)使通式Ⅷ的化合物 式中RAX、R4、R6和R9具有上述意义，与通式Ⅸ的化合物环化，也可能卤化， 式中Ra、Rb、Rc和Rd具有上述意义，或者(f)使通式Ⅹ的化合物 式中RA、X、R4、R6和R9具有上述意义，Z为氢、C1-4烷氧基或反应性酸衍生物，与金属有机化合物反应，得到通式Ⅰ中R3＝-CO-R2的化合物并可氧化，若需要，紧接着解裂保护基或还原-C≡C-键或使R3＝-CO2C1-6烷基进行酯交换反应或皂化或分离异构体或形成酸加成盐。适用于方法a)和b)的镍和钯催化剂例如有氯化1，3-二苯基膦基丙烷镍-Ⅱ，氯化双-三邻甲苯基膦-钯-Ⅱ，氯化双-三苯基膦-钯-Ⅱ，四-三苯基膦-钯-(0)，氯化1，1′-双-二苯基膦基二茂铁钯-Ⅱ和氯化双〔三-(2-甲基苯基)-膦〕-钯-Ⅱ。在方法a)中锂、硼、锌或锡的衍生物可用作金属有机化合物，其中取代基X根据金属原子的价数为1至3个，X为卤素，最好是氯溴。合适的溶剂是惰性溶剂，如环醚和无环醚、烃或非质子传递极性溶剂，采用硼时，也可用非质子传递溶剂如醇类。合适的离去基R5最好是三氟甲磺酰。如果希望有保护基R9(烷基、苄基、烷酰、三烷基甲硅烷基、芳磺酰、烷磺酰，如甲苯磺酰、甲磺酰、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧羰基)，则可各自通过常规的烷基化、酰基化、甲硅烷基化或磺酰化方法，例如通过与相应的酸酐或卤化物反应，将此保本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术涉及新的通式Ⅰ的β－咔啉及其制备和药物应用，式中Ｒ↑［Ａ］为Ｃ↓［６－１２］芳基或杂芳基，可被卤素、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基或氨基取代，Ｘ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或－Ｃ＊Ｃ，其它取代基的意义详见说明书。 －４］烷氧基，Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ，Ｒ↑［３］为－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＯ－Ｒ↑［２］、ＣＯＯＨ或＊＊＊ｎ为０，１或２，ｍ为１或２，ｐ为１，２，３或４，Ｒ为氢或Ｃ↓［１－２］烷氧基，Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－４］烷基，可被甲基取代的Ｃ↓［３－７］环烷基或可被Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或氨基取代的单一或双环Ｃ↓［６－１２］芳基，Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］可相同或不同，各自为氢、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、苯基或苄基，Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］各自为氢或一起形成一个键，其中若Ｒ↑［６］和Ｒ↑［４］为氢，－Ｘ－Ｒ↑［Ａ］为６－苯乙炔基、５－苯基或５－苯基；若Ｒ↑［６］为氢，Ｒ↑［４］为甲基，－Ｘ－Ｒ↑［Ａ］为苄基，苯基或６－苯乙基；若Ｒ↑［６］为氢，Ｒ↑［４］为甲氧甲基，－Ｘ－Ｒ↑［Ａ］为５－苄基，则Ｒ↑［３］不是－ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］－。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K安德烈斯休思，S迪特尔塞登拉门，K迪特尔拉兹，B拉尔夫施米切纳，D海伯特施耐德，S莱奇思劳图斯克，G马吉特海尔曼，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]