3-(1,2,5,6-四氢吡啶基)-吡咯并吡啶类的制备方法技术

由下式所代表的化合物和药物上可接受的它们的盐，其中，Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｒ－［１］，Ｒ－［２］，Ｒ－［３］，Ｒ－［４］，Ｒ－［５］和Ｒ－［６］如说明书所定义，该化合物在精神病治疗中有作用并可用于治疗肥胖症，抑郁症和以侵犯行为为症状的错乱。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是某些吡咯并吡啶，制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗肥胖症，抑郁症和以侵犯行为为症状的错乱的用途(例如精神分裂症)。美国专利4，232，031和4，278，677谈到四氢吡啶基吲哚，这些化合物具有抗抑郁，抗呕吐，抗震颤性麻痺和致类神经病症状的作用。美国专利3，993，764和4，196，209谈到具有抗抑制，抗呕吐和抗震颤性麻痺作用的派啶基吲哚。J.Guillaume等〔欧洲药物化学(Eur.J.Med.Chem.)，22，33-43(1987)〕提到具有5-羟色胺和抗多巴胺性能的四氢吡啶基吲哚。K.Freter提到环酮与吲哚反应来制备3-环烯基吲哚。G.H.Kennet等，C.Bendotti等，M.Carli等和P.H.Hutson等提到Ru24969(5-甲氧基-3(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚)作为5-羟基色胺的兴奋剂的效应，它的潜在的抗焦虑效应和抗抑制效应，和它对哺乳的效应。本专利技术涉及的是由下式所表示的化合物 其中A，B，D和E之一是N，余下的三个原子是C;R1和R2各自独立地选自氢和C1至C6烷基;而R3，R4，R5和R6各自独立地选自氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，苯基-C1-C6烷氧基，苯氧基，-NR7R8，其中R7和R8各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷酰基，和COOR9，其中R9是氢或C1-C6烷基，氰基，COOR10，其中R10是氢或C1-C6烷基和CONR11R12其中R10和R11各自独立地选自氢和C1-C6烷基和药物上可接受的它们的盐。式Ⅰ表示化合物中吡咯并吡啶是优选的，其中R1，R2，R5和R6是氢，R3空缺，R4的限定范围同上，A是N，B，D和E是C。特别优选的化合物，是在前述的化合物中，其中的R4是氢，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)或羟基。除非特别指明，这里提到的烷基，以及这里提到的其它基团中的烷基部分(例如，烷氧基和烷酰基)，可为直链或带有支链。它们还可以成环或者是直链或有支链的并含有成环部分。式Ⅰ化合物的制备是在碱存在的条件下，使派啶酮一水合卤化氢(优选的是氯化氢)与式Ⅱ表示的化合物反应 其中A，B，D，E，R2，R3，R4，R5和R6的限定范围同上。适宜的碱包括烷醇钠或钾和烷基镁卤化物。一种优选的碱是甲醇钠。溶剂应为惰性溶剂。适宜的溶剂包括醇，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。优选的溶剂是甲醇。反应在温度为约60°至约120℃时进行，优选的约为65°至约70℃，最优选的是溶剂的回流温度。压力要求不严格，总的来说，在约0.5至约2个大气压的压力下进行反应，优选的是环境压力(约1个大气压)。式Ⅰ的化合物可以转换成无机或有机酸的盐，优选的是药物中可接受的盐，这种转换是通过大体上为化学计量的碱和酸相互反应来实现的。这些盐的实例是盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，柠檬酸盐，水杨酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。该新化合物的这些或其它盐，例如苦味酸盐，还可以用来纯化所得到的游离碱，通过将游离的碱转换成盐，将盐分离并且如果合适的话，将其再结晶或通过另一手段将其纯化，然后重新从该盐中将碱释放出来。当R2、R5和R6是氢，R3空缺、R4的限定范围同上，A是N，B，D和E是C时，式Ⅱ的化合物是新的。具体的新的化合物如下5-羟基吡咯并吡啶;5-二甲胺基吡咯并吡啶;5-乙氧基吡咯并吡啶;5-丙氧基吡咯并吡啶;5-丁氧基吡咯并吡啶;5-异丙氧基吡咯并吡啶;5-叔丁氧基吡咯并吡啶;5-苄氧基吡咯并吡啶;5-环戊氧基吡咯并吡啶;5-甲基吡咯并吡啶。式Ⅱ的新化合物的制备是在强碱存在的条件下，在适宜的极性溶剂中，通过2-(4-氯苯氧基)乙腈与下式的化合物相互反应来实现的， 其中R4的限定范围同上。(见Makosza等)。适宜的碱包括钠或钾的叔醇盐，优选的碱是钾的叔丁醇盐。适宜的溶剂包括四氢呋喃，二乙醚，和二甲基甲酰胺，优选的溶剂是四氢呋喃。进行反应的温度为约-78℃至约25℃，优选的是-10℃。压力的要求不严格，一般地进行反应的压力为约0.5至约2个大气压，优选的是环境压力(约1个大气压)。将这一反应得到的产物进行纯化，用矿物酸优选的是稀盐酸中和反应混合物，然后用标准的萃取法将其分离，使用乙酸乙酯，二乙醚，或二氯甲烷，优选的是二乙醚。萃取后的有机滤物在氢气氛和适宜的溶剂中与金属催化剂反应，反应的温度在约0℃至约70℃之间，最优选的是室温(约20℃)。适宜的溶剂包括甲醇，乙醇，丙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺和乙酸，乙酸是优选的溶剂。适宜的金属催化剂包括钯在碳中的混合物，氧化钯，和阮内镍，优选的催化剂是10%的钯在碳中的混合物。反应的氢的压力应维持在约1个大气压至约5个大气压之间，优选的是约3个大气压。本专利技术还涉及式Ⅰ的化合物和它们的药物中可接受的盐在治疗和预防下述疾病方面的用途，这些疾病是肥胖症，抑郁症和以侵犯行为为症状的精神错乱。这些化合物的效果可以按给老鼠服用该化合物并测量其体重的减小的方法来测定。式Ⅰ的化合物或它的药物中可接受的盐可以单独服用，也可以与适宜的赋形剂混合服用。这些混合物可以含有一种或多种式Ⅰ的化合物或它们的药物中可接受的盐，含量可为约0.1至约99.9%。成人的标准剂量范围是从约1mg至约500mg。式Ⅰ化合物或它的药物中可接受的盐的准确剂量要依病人的年龄、体重、和条件以及病情严重程度这些因素而定。但总的来说，式Ⅰ化合物或它的药物中可接受的盐的治疗有效剂量范围为每天从约0.1至约20mg/kg治疗主体体重，优选的是约2至约10mg/kg每天，分每达4次服用。可行的剂型包括所有专家所熟悉的那些剂型，如举例来说，栓剂，粉剂，颗粒，片剂，胶囊，糖衣药丸，用于口服的悬浮液和溶液，注射用溶液和皮下系统。固体、半固体或液体赋形剂或稀释剂可以用来制备药物剂型。这些试剂包括粘合剂、润滑剂，乳化剂及类似物。这些试剂的实例有淀粉，例如土豆淀粉和谷类淀粉，糖，例如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和山梨糖醇，纤维素，例如结晶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，和羟基丙基纤维素，无机物，例如磷酸钾，硫酸钙，碳酸钙，滑石，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，可可脂，表面活性物质，例如脂肪酸甘油脂，脂肪酸脱水山梨糖酯，脂肪酸的蔗糖酯和聚甘油，以及其它。本专利技术的化合物的制备由以下的实施例来说明。熔点未进行较正，核磁共振(NMR)数据是报导的()中的百万分之一，并且参比的是标样溶剂的氘锁峰信号。起始物质吡咯并〔3，2-b〕吡啶(V.A.Azimov等，Khim.GeterotsiklSoedin.，10，1425(1977))，吡咯并〔3，2-C〕吡啶(J.R.Dormoy等，Fr.DemandeFR2，564，836(1985年11月29日))，吡咯并〔2，3-C〕吡啶(A.A.Prokopov等，Khim.Getero-tsiklSoedin.，8，1135(1977))，吡咯并〔2，3-b〕吡啶(Aldrich化学公司。)，5-甲氧基吡咯并〔3，2-b〕吡啶(M.Makoska等，李比希化学年本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物的方法，＊＊＊Ⅰ其中Ａ，Ｂ，Ｄ和Ｅ之一是Ｎ，其余三个原子是Ｃ；Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕独立选自氢和Ｃ↓〔１〕至Ｃ↓〔６〕烷基；Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕、Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕独立选自氢、卤素、羟基、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６ 〕烷基、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔８〕烷氧基、苯基－Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷氧基、苯氧基、－ＮＲ↑〔７〕Ｒ↑〔８〕其中Ｒ↑〔７〕和Ｒ↑〔８〕独立选自氢、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷基、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷基酰、和ＣＯＯＲ↑〔９〕其中Ｒ↑〔９〕是氢或Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷基、氰基、ＣＯＯＲ↑〔１０〕其中Ｒ↑〔１０〕是氢或Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷基和ＣＯＮＲ↑〔１１〕Ｒ↑〔１２〕而Ｒ↑〔１０〕和Ｒ↑〔１１〕独立地选自氢和Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷基、或它们的药物中可接受的盐；所述方法包括使哌啶酮一水合氢卤化物与下式的化合物反应，＊＊＊Ⅱ其中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕、Ｒ↑〔４〕、Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕的限定范围同上；并且，通过能生成药物中可接受的盐的无机或有机酸与式Ⅰ的化合物反应，把该化合物任意地转 化成它的药物中可接受的盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟尤金梅卡，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]