1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其作为HIV整合酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供作为抗HIV剂有用的新1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。本发明专利技术涉及下述通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物[式中，各符号如说明书中所定义]。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3,4,8-四氢-2H-吡啶并吡嗪衍生物及其作为HIV整合酶抑制剂的用途的制作方法
本专利技术涉及作为抗HIV剂有用的新，3，4，8-四氢_2H_吡啶并吡嗪衍生物或其药学上可接受的 盐、或其溶剂合物。此外，本专利技术涉及含有该衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物和药学上可接受的载体的药物组合物；涉及含有该衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分的抗HIV剂、HIV整合酶抑制剂等；涉及组合该衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，以及一种以上其它抗HIV活性物质的抗HIV剂等。
技术介绍
属于反转录病毒的HIV (人类免疫缺陷病毒(Human Immunodef iciencyVirus)(类型I))是艾滋病(AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome :获得性免疫缺乏综合症)的起因病毒。HIV以辅助性T细胞、巨噬细胞、树突状细胞这样的⑶4阳性细胞群为靶标，破坏这些发挥免疫作用的细胞，引起免疫缺乏症。因此，为了治疗或预防艾滋病，完全除去生物体内的HIV或抑制其增殖的药剂是有效的。HIV在壳内具有2分子的RNA基因，并进一步在该壳上覆盖有包膜蛋白。RNA编码病毒所特有的多个酶(蛋白酶、逆转录酶、整合酶)等，在壳内存在经翻译的逆转录酶及整合酶，在壳内外存在蛋白酶。HIV与宿主细胞内接触并侵入，然后引起脱壳，向细胞质内放出RNA和整合酶等的复合体。通过逆转录酶由该RNA转录为DNA，形成全长双链DNA。该DNA转移到宿主细胞核内，通过整合酶组入宿主细胞DNA。组入的DNA通过宿主细胞的聚合酶变换为mRNA，利用HIV蛋白酶等，由该mRNA合成病毒形成所需的各种蛋白质，并最终形成病毒粒子，出芽并游离。HIV的增殖需要上述这些病毒特异性酶，作为抗病毒剂开发的目标备受关注，已经开发出几种抗HIV剂。例如，作为逆转录酶抑制剂，已经有齐多夫定(zidovudine)、地达诺新(didanosine)、拉米夫定(Iamivudine)等市售产品，作为蛋白酶抑制剂，已经有却地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelf inavir)等。此外，还使用了与这些药剂组合使用的多剂组合疗法(也称为HAART(高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy))),例如，在临床中使用的反转录酶抑制剂(齐多夫定和拉米夫定，或者替诺福韦(tenofovir)和恩曲他滨(emtricitabine))两个药剂，和非核酸类反转录酶抑制剂(依非韦伦(efavirenz))或与利托那韦(ritonavir)组合使用的蛋白酶抑制剂(洛匹那韦(Iopinavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、或阿扎那韦(atazanavir))的三种药剂组合使用等,这些多剂组合疗法为艾滋病治疗的主流。但是，已知这些药剂具有肝功能衰竭、眩晕等中枢神经失调等副作用，对药剂的具有耐性也成为问题。除此之外，还已知出现了对多剂组合疗法显示出多剂的HIV。在这样的状况下， 需要进一步开发新的药剂，尤其是开发通过新机理发生作用的抗Hiv剂，对于反转录病毒而言，由于特征的整合酶是HIV增殖所必须的酶，因此期待开发具有整合酶抑制活性的抗HIV剂。
技术实现思路
专利技术要解决的问题根据到目前为止的药理研究及临床结果所得到的知识，抗HIV剂对于艾滋病的预防及治疗是有效的，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物能够成为有效的抗HIV剂。因此，本专利技术的目的在于提供一种具有抗HIV活性的化合物，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物。解决问题的方法为了发现具有抗HIV作用、尤其是具有整合酶抑制作用的化合物，本专利技术人等进行了深入的研究，从而完成了本专利技术。更详细来说，本专利技术如下所述。下述通式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物(在本说明书中，也简称为“本专利技术化合物”)，权利要求.下述通式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，2.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R为CV6烷基，该CV6烷基任选被选自(i)C3_8环烷基、及(ii)(V6烷氧基中的相同或不同的广5个取代基取代。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中R为CV6烧基。4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中R为被C3-S环烧基取代的CV6烧基。5.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中R为C3_8环烧基。6.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2>R3>R4及R5中的一个为-CO-NRaRb, 上式中，Ra和Rb彼此相同或不同， Ra和Rb为 (i)氢原子； (ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的广5个取代基取代的CV6烷基；或 (iii)C3_8环烧基；或者 Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子和I个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的广5个杂原子，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的飞个取代基取代。7.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2>R3>R4及R5中的一个为任选被选自组A中的相同或不同的f 5个取代基取代的Cu烷基。8.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R6为卤原子。9.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，Y为CH。0.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中Y为氮原子。.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中m为I 或2。2.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中n为I。3.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述通式表示，4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2为任选被选自组A中的相同或不同的f 5个取代基取代的CV6烷基，R3、R4及R5为氢原子。5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2为CV6烷基，R3、R4及R5为氢原子。6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R4为任选被选自组A中的相同或不同的飞个取代基取代的CV6烷基，R2、R3及R5为氢原子。7.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2为任选被选自组A中的相同或不同的f 5个取代基取代的C^6烷基，R4为CV6烷基，R3及R5为氢原子。8.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述通式表示,9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R42为-CO-NRaRb, 式中，Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子和I个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的飞个杂原子，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫崎将，别所佑纪，足达馨，川下诚司，矶岛裕隆，大下贤吾，福田俊一，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：
国别省市：