一种5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑苯基‑1,2,3,6‑四氢吡啶衍生物的合成方法，是在反应溶剂中，以非活化的烷基卤代烃类衍生物作为反应原料，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的5‑苯基‑1,2,3,6‑四氢吡啶衍生物。本发明专利技术反应条件温和，最初的原料易得价廉，合成底物的路线成熟，没有特殊要求，方法简单，可操作性强，为多类药物分子和天然产物的高效合成提供关键的骨架结构，并且可以广泛适用于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体涉及一种制备5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成方法，属于有机化合物工艺应用

技术介绍
5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶骨架广泛地存在于天然产物和药物中，如(+)-ipalbidine，麦角酸，P75NTR受体抑制剂等（如下式所示），是一类非常重要化工中间体，具有非常高的应用价值。发展高效合成这些活性分子及其类似物的方法，对药物合成和药物研发的发展具有非常重要的实际意义。
技术实现思路
本专利技术创新地提出了一种价廉高效制备5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的新方法，通过使用金属钯催化剂，可以高效地实现反应的转化。式（I）如以上式（I）所示，本专利技术利用非活化的烷基卤代烃（底物1）作为原料，在金属钯催化剂的作用下，在反应溶剂中进行反应，合成5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物。本专利技术中，R1，R2是氢、烷基；R3是氢、烷基、卤素、杂原子；PG是Ts。优选地，R1,R2是氢,烷烃；R3是氢、Cl；PG是Ts。本专利技术中，R1，R2,R3包括但不仅仅局限于上述基团，例如，R3还可以是多取代基。本专利技术中，所述钯催化剂是PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2。优选地，所述钯催化剂是PdCl2(dppf)。所述催化剂的用量为原料1的1-10mol%。优选地，所述催化剂的用量为10mol%。本专利技术中，所述配体为dppf（1,1’-双（二苯基膦）二茂铁）。所述配体的用量为原料1的20-30mol%。优选地，所述配体用量为20mol%。本专利技术中，所述碱为Cy2NMe（N-甲基二环己胺）、Et3N（三乙胺）、DIPEA（N,N-二异丙基乙胺）。优选地，所述碱为Cy2NMe。优选地，所述碱的用量为2.0当量本专利技术中，所述反应溶剂是甲苯、三氟甲苯、二甲苯或二氧六环。优选地，是在甲苯中进行反应。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是二甲苯、1,4-二氧六环、DMF，DMSO。本专利技术中，所述合成反应是在100-130oC温度下进行。优选地，是在110oC温度下进行反应。本专利技术中，所述合成反应时间是10-20小时。优选的，是反应16小时。具体地，本专利技术合成反应是在反应瓶A中，将烃基碘化物(底物1，Xmmol)溶解在ZmL反应溶剂中，室温下，依次加入催化剂PdCl2(dppf)(Wmol%)，配体dppf(Vmol%),碱Cy2NMe(2.0equiv)。反应在100-130oC惰性气体保护下反应10-20个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物2。本专利技术合成反应的优点包括：本专利技术合成方法所使用的反应底物都简单易得，所需要的原料是商业化的产品，来源广泛，并且性能稳定，另外，合成路线也都是成熟的经典合成反应。本专利技术所用的各种金属催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定，而且具有产率高、工艺简单、污染少的特色，完全可适用于工业化生产。本专利技术合成的5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物是一种非常重要的天然产物和现代药物的核心骨架，本专利技术创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。合成5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的传统的方法一般难操作、产率很低，对工业化应用造成很大的限制。本专利技术专利，以商品化的、价格低廉的简单原料为基础，经成熟的经典合成反应制得各类烃基碘化物作为反应底物，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模的工业化生产。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。实施例15-苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶：在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol,44.1mg),PdCl2(dppf)(0.01mmol,7.3mg)，依次称入反应管，抽真空换氮气，并在氮气氛围下加入甲苯(2mL)，然后用移液枪向反应管内加入33.1μL的N,N-二异丙基乙胺(0.2mmol，25.9mg)。将反应体系加热至110oC，反应20小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶旋干，柱层析分离得到白色固体2a(43%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.33-7.27(m,7H),6.08-6.06(m,1H),3.94(d,J=2.0Hz,2H),3.24(t,J=5.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.43-2.37(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ143.6,138.7,133.3,129.7,128.5,127.7,125.2,122.1,46.4,42.3,25.6,21.5.MS(EI)m/z313(M+);HRMS计算值为C18H19NO2S313.1136,实际值为313.1137.实施例25-苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶：在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol,44.1mg),PdCl2(dppf)(0.01mmol,7.3mg)，依次称入反应管，抽真空换氮气，并在氮气氛围下加入甲苯(2mL)，然后用移液枪向反应管内加入27.7μL的三乙胺(0.2mmol，20.2mg)。将反应体系加热至110oC，反应16小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶旋干，柱层析分离得到白色固体2a(50%)。分析数据同实施例1。实施例35-苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶：在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol,44.1mg)，Pd(PPh3)4(0.01mmol,11.6mg)，dppf(0.02mmol,11.1mg)，依次称入反应管，抽真空换氮气，并在氮气氛围下加入甲苯(2mL)，然后用移液枪向反应管内加入42.9μL的N-甲基二环己胺(0.2mmol，39.1mg)。将反应体系加热至110oC，反应20小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶旋干，柱层析分离得到白色固体2a(68%)。分析数据同实施例1。实施例45-苯基-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶：在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.1mmol,44.1mg),PdCl2(dppf)(0.01mmol,7.3mg)，依次称入反应管，抽真空换氮气，并在氮气氛围下加入甲苯(2mL)，然后用移液枪向反应管内加入42.9μL的N-甲基二环己胺(0.2mmol，39.1mg)。将反应体系加热至110oC，反应16小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶旋干，柱层析分离得到白本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑苯基‑1,2,3,6‑四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，以非活化的烷基卤代烃类衍生物为反应原料，在金属钯催化剂的作用下，在反应溶剂中反应得到5‑苯基‑1,2,3,6‑四氢吡啶衍生物；反应方程式如式（I）所示：式（I）；其中，R1，R2是氢、烷基；R3 是氢、烷基、卤素、杂原子；PG是Ts。

【技术特征摘要】
1.一种5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，以非活化的烷基卤代烃类衍生物为反应原料，在金属钯催化剂的作用下，在反应溶剂中反应得到5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物；反应方程式如式（I）所示：式（I）；其中，R1，R2是氢、烷基；R3是氢、烷基、卤素、杂原子；PG是Ts。2.如权利要求1所述的5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂是PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2；所述催化剂的用量为1-10%。3.如权利要求1所述的5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述添...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘会，刘青，董云会，董旭，韩颖，许正帅，白占猛，曹风亮，
申请(专利权)人：山东理工大学，
类型：发明
国别省市：山东;37