双保护的１－碳（１－去硫）－３－头孢烯－４－羧酸的制备方法技术

制备７－保护氨基－４－保护羧基－３－卤－１－碳头孢菌素的方法，该方法包括以下步骤：将该碳头孢菌素的盐酸盐与介电常数至少约为２０的极性有机非质子溶剂和选自含有０—１个氧原子的５或６元环状叔胺和二甲基苄胺的碱混合，形成碳头孢菌素的游离胺，然后不需分离该游离胺，将其与酰化试剂混合，得到双保护的碳头孢菌素。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及β-内酰胺抗菌素中间体的制备方法，更具体地讲，涉及双保护的7-氨基-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法。1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸，下文称为1-碳头孢菌素或碳头孢类(Carbacephs)，具有下面结构式所表示的4，6-双环系 其中位次编排体系是头孢烯惯用命名体系通常使用的。Hashimoto等人在US4335211中公开了一类具有所需抗菌活性与口服活性特征的1-碳头孢菌素，该专利引入本文作为参考。目前正在对这些化合物就治疗各种疾病例如由病原体H.influenza引起的普通上、下呼吸道感染方面的作用进行评价。被称作loracarbef的一种这样的化合物7-(R)-苯基甘氨酰氨基-3-氯-1-去氮双环(4.2、0)辛-2-烯-8-酮-2-羧酸结构如下 在实验室试验中它已表明具有广谱抗菌活性。已经证实，Loracarbef是比较稳定的化合物，它具有高血液浓度和较长的半衰期。迄今为止还没有从天然来源例如作为微生物代谢物获得这些1-碳头孢菌素。尽管，形成这些化合物有很大的合成困难，但是考虑到其药理学性质，目前人们仍然对这样的碳头孢菌素具有极大的兴趣。因此，非常需要这些有价值的化合物及其中间体的全合成方法，特别是适于大规模生产、导致高收率和降低生产成本的方法。一种较为值得注意的1-碳头孢菌素的全合成途径是Evans等人在US4665171中描述的不对称途径。Christenson等人在US4226866中概括地描述了1-碳头孢霉烷酸及其C-3取代的甲基衍生物的制备。Hirata等人在英国专利申请2041923中描述了制备3-卤素和3-H1-碳头孢菌素的方法;Hatanaka等人在Tetrahedron Letters(第24卷，44期，4037-4038页，1983)中描述了3-羟基-(+/-)-1-碳头孢菌素的制备方法。本专利技术提供了式(1)化合物的制备方法， 其中R2是氢、三卤代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、甲氧甲基、氨甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、C2-C6链烯基、C2-C6取代的链烯基或卤素;R3是羧基保护基;R1是下式基团 其中R4是氢或氨基保护基;该方法包括以下步骤在基本上无水的条件下，将式(2)化合物与介电常数至少约为20的极性有机非质子性溶剂和含有0-1个氧原子的5或6元环状叔胺碱或二甲基苄胺在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(2)化合物的游离胺， 然后不需分离该游离胺，将其与下式的酰化试剂在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(1)化合物 其中L是离去基团。通过参照下面的描述可以对本专利技术、本专利技术的目的及其优点更加了解。但是，应该理解在不背离本专利技术精神或其中心特征的条件下，本专利技术可以以其他特定的形式具体化。术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。本说明书中所用的术语“羧基保护基”是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用于封闭或保护羧基的羧酸基团的酯衍生物之一。这种羧酸保护基的例子包括烯丙基、4-硝基苄基、4-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、2，4-二甲氧苄基、2，4，6-三甲氧苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲苯、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、b-(三甲基甲硅烷基)乙基、b-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苯甲磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基和1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基团。所用的羧基保护基的种类不是关键的，只要衍生化的羧酸对于随后在分子的其它位置进行反应的条件是稳定的，并且能够在适当的时候在不破坏分子其余部分的条件下被除去。尤其重要的是不使羧基被保护的分子经受强亲核性碱的作用。这些基团进一步的例子可参见E.Haslam的“有机化学中的保护基”(J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章)和T.W.Greene的“有机合成中的保护基”(John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第5章)。有关的术语“保护的羧基”是指被一种上述羧基保护基取代的羧基。术语“氨基保护基”是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用于封闭或保护氨基官能团的氨基的取代基。这种氨基保护基的例子包括酰基乙烯基胺例如从(C1-C4烷基)乙酰乙酸酯衍生得到的那些烯胺、甲酰基、三苯甲基、苯邻二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、苯氧乙酰基和苯乙酰基、脲烷型保护基如苄氧羰基、烯丙氧羰基、4-苯基苄基氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧碳基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰)丙-2-基氧羰基、环戊基氧羰基、1-甲基环戊基氧羰基、环己基氧羰基、1-甲基环己基氧羰基、2-甲基环己基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、烯丙基氧羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(去环氧)苄氧羰基、异冰片基氧羰基和1-哌啶基氧羰基等;苯甲酰基甲基磺酰基、2-(硝基)苯亚磺酰基和二苯基膦氧化物基等氨基保护基。所用的氨基保护基的种类不是关键的，只要所得到的氨基对于随后在分子的其它位置进行反应的条件是稳定的，并且能够在适当的时候在不破坏分子其余部分的条件下被除去。优选的氨基保护基是叔丁氧羰基、苯氧乙酰基和从(C1-C4烷基)乙酰乙酸酯衍生的烯胺。上述术语还包括头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的氨基保护基。J.W.Barton在“有机化学中的保护基”(J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第2章)中、T.W.Greene在“有机合成中的保护基”(John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第7章)中描述了上述术语所指基团的进一步例子。有关的术语“保护的氨基”是指被上述氨基保护基取代的氨基。术语C1-C4烷基是指直链和支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等烷基。术语C1-C4取代烷基是指具有取代基如氰基、羧基、卤素、氨基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基和三氟甲硫基的C1-C4烷基。例如，被氰基取代的C1-C4烷基是指氰甲基、氰乙基和4-氰基丁基等;被羧基取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（１）化合物的方法，＊＊＊（１）其中Ｒ↓［１］是下式基团＊＊＊其中Ｒ↓［４］是氢或氨基保护基；Ｒ↓［２］是氢、三卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］取代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］取代烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］取代烷硫基、氨甲酰氧基甲基、乙酰氧甲基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］取代的链烯基；Ｒ↓［２］是羧基保护基；该方法包括以下步骤：在基本上无水的条件下，将式（２）化合物与介电常数至少约为２０的极性有机非质子溶剂和选自含有０－１个氧原子的５或６元环状叔胺和二甲基苄胺的碱在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式（２）化合物的游离胺碱，＊＊＊（２）然后不需分离该游离胺碱，使其与下式的酰化试剂在基本无水的条件和一定温度下混合一段时间，使其足以形成式（１）化合物，＊＊＊＊其中Ｌ是离去基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA贝里隆德，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]