一种长春碱衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种长春碱衍生物的制备方法，包括在硫酸铁和过氧甲酸作用下，式A化合物与文朵灵进行耦合，接着加入还原剂进行还原反应，制得去甲去氢长春碱。本发明专利技术不仅收率高，而且所得的产品，纯度非常好。

Process for preparing Changchun base derivative

The invention relates to a preparation method of a Changchun base derivatives, including the effect of ferric sulfate and peroxyformic acid, a compound of formula A and vindolin coupling, then add the reduction reaction of the reducing agent, prepared to go to a hydrogen Changchun alkali. The invention not only has high yield, but also has very good purity.

【技术实现步骤摘要】
一种长春碱衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种长春碱衍生物的制备，尤其涉及去甲去氢长春碱的制备方法。
技术介绍
长春花是夹竹桃长春花属一种重要的药用植物，原产于南亚、非洲东海岸及美洲热带，为喜光性植物，喜温暖、畏寒、适合在稍干燥和阳光充足环境中生长。从长春花中提取具有生物活性的生物碱类物质已经持续了将近一个世纪的时间，把提取的生物碱作为抗癌药物的研究也有多年的历史。长春碱有较好的抗肿瘤活性，但毒副作用大，其衍生物去甲去氢长春碱则被开发上市(药名VinorelbineTartrate)。经检索，去甲去氢长春碱的制备方法基本都是先获得脱水长春碱，再进一步通过下述2种方法制备成去甲去氢长春碱。脱水长春碱的制备方法中，半合成法收率较高，进一步制备成去甲去氢长春碱的方法如下：(1)脱水长春碱经N-氯代苯并三唑氯代或经溴代琥珀酰亚胺溴代，所得卤代物在水存在下用氟硼酸银处理缩环得到去甲去氢长春碱；(2)脱水长春碱经过氧酸氧化，然后经三氟乙酸酐处理开环、重排而得到去甲去氢长春碱。其中方法2被报道收率较低，更多文献集中在收率较高的方法1上。
技术实现思路
现有技术中制备工艺较长且操作复杂，本专利技术人在重复国内机构的文献时甚至难以重复，经重新设计路线，本专利技术人意外发现，通过使用下述式A化合物可直接制得去甲去氢长春碱。下述式A化合物，上世纪已发现具有抗肿瘤活性，但在国内外早已停止开发，本专利技术人克服了一定的技术偏见，才实现了其制备去甲去氢长春碱的用途。本专利技术的制备方法，包括：式A化合物与文朵灵，在硫酸铁和过氧甲酸作用下，进行耦合反应，然后被二氧化硫脲还原，制得去甲去氢长春碱。任选地，所述硫酸铁与式A化合物的摩尔比为1～2:1，如1.5:1。任选地，式A化合物与过氧甲酸的摩尔比为2～4:1，如4：1。任选地，所述二氧化硫脲与式A化合物的摩尔比为3～5:1，如4:1。还原反应可在碱性条件下进行，比如加氢氧化钠和/或醋酸盐溶液以调节反应体系的pH。任选地，所述文朵灵与式A化合物的摩尔比为1.0～1.2:1，如1.1:1。任选地，所述耦合反应的温度为-5℃～5℃，如0℃。反应时间可为2～6h，如4h。所述耦合反应反应时，可先滴加硫酸铁，再加过氧甲酸；耦合反应后，可调节反应混合物的pH至7左右。任选地，所述还原反应的温度为70～80℃，如75℃。反应时间可为2～4h，如3h。任选地，还原反应后，将所得产物成盐，如与酒石酸成盐。有益效果：本专利技术独辟蹊径，采用被抛弃开发的活性化合物作为原料，惊奇地发现，通过筛选特定的氧化/还原体系，竟能实现直接制备得到去甲去氢长春碱，操作简便，适合工业化生产。本专利技术大大简化了反应步骤，摩尔收率达85％以上，远高于现有技术工艺的总收率。另外，本专利技术直接得到的产品纯度即高于80％，手性纯度(ee值)更是大于95％，大大利于工业生产。具体实施方式为了更好地凸显本专利技术所取得的效果，比如摩尔收率，下面具体例中关键物料均直接给出摩尔量，如式A化合物(结构见前面
技术实现思路
部分描述)，但须进一步说明的是，本专利技术的范围并非局限于实施例的具体方案，同等配比的用量及同样思路的变换均在本专利技术保护的范围内。实施例1：避光条件下，将10mmol的式A化合物、11mmol的文朵灵加入到150ml三氟乙醇中，控温至0℃，搅拌下滴加0.5mol/L硫酸铁的食盐水溶液30ml，加入5mmol的过氧甲酸，在0℃下继续搅拌反应4h，加氢氧化钠调pH至7左右，高速离心后弃去上清；弃去上清后所得的残留物，用150ml三氟乙醇浸泡，控温至75℃，继续加入2mol/L的醋酸钠溶液150ml，然后加入二氧化硫脲30mmol，75℃反应2h，用二氯甲烷100mL×3萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂；继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐，搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出，过滤，真空干燥，得到固体11.93g，经检测所得产品为去甲去氢长春碱酒石酸盐，产品纯度为80.5％，ee值95.5％；经计算，摩尔收率为85％(以式A化合物计)。采用d6DMSO为溶剂进行1H-NMR检测，本专利技术所得产品的数据表征分析结果见下表，确证结构如下：1H-NMR数据解析表比较例：避光条件下，将10mmol的式A化合物、11mmol的文朵灵加入到150ml三氟乙醇中，控温至0℃，搅拌下滴加0.5mol/L硫酸铁的食盐水溶液30ml，再然后加入5mmol的过氧化氢，在0℃下继续搅拌反应4h，加氢氧化钠调pH至7左右，高速离心后弃去上清；弃去上清后所得的残留物，用150ml三氟乙醇浸泡，控温至75℃，继续加入2mol/L的醋酸钠溶液150ml，然后加入二氧化硫脲30mmol，75℃反应2h，用二氯甲烷100mL×3萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂；继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐，搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出，过滤，真空干燥，得到固体11.07g。1H-NMR数据基本同实施例1一致，检测得其纯度为65.0％，ee值75.0％，摩尔收率为50％(以式A化合物计)。实施例2：避光条件下，将10mmol的式A化合物、11mmol的文朵灵加入到150ml三氟乙醇中，控温至0℃，搅拌下滴加0.5mol/L硫酸铁的食盐水溶液30ml，加入2.5mmol的过氧甲酸，在0℃下继续搅拌反应4h，加氢氧化钠调pH至7左右，高速离心后弃去上清；弃去上清后所得的残留物，用150ml三氟乙醇浸泡，控温至75℃，继续加入2mol/L的醋酸钠溶液150ml，然后加入二氧化硫脲30mmol，75℃反应2h，用二氯甲烷100mL×3萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂；继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐，搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出，过滤，真空干燥，得到固体10.81g。1H-NMR数据基本同实施例1一致，检测得其纯度为85.0％，ee值99.8％。实施例3：避光条件下，将10mmol的式A化合物、11mmol的文朵灵加入到150ml三氟乙醇中，控温至0℃，搅拌下滴加0.5mol/L硫酸铁的食盐水溶液30ml，加入2.5mmol的过氧甲酸，在0℃下继续搅拌反应4h，加氢氧化钠调pH至7左右，高速离心后弃去上清；弃去上清后所得的残留物，用150ml三氟乙醇浸泡，控温至75℃，继续加入2mol/L的醋酸钠溶液150ml，然后加入二氧化硫脲40mmol，75℃反应2h，用二氯甲烷100mL×3萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压蒸去溶剂；继续加入丙酮150ml、L-酒石酸15mmol反应成盐，搅拌下滴加无水乙醚至沉淀充分析出，过滤，真空干燥，得到固体10.19g。1H-NMR数据基本同实施例1一致，检测得其纯度为95.5％，ee值99.8％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长春碱衍生物的制备方法，包括：式A化合物与文朵灵，在硫酸铁和过氧甲酸作用下，进行耦合反应，然后被二氧化硫脲还原，制得去甲去氢长春碱

【技术特征摘要】
1.一种长春碱衍生物的制备方法，包括：式A化合物与文朵灵，在硫酸铁和过氧甲酸作用下，进行耦合反应，然后被二氧化硫脲还原，制得去甲去氢长春碱2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸铁与式A化合物的摩尔比为1～2:1，如1.5:1。3.如权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于，所述式A化合物与过氧甲酸的摩尔比为2～4:1。4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述二氧化硫脲与式A化合物的摩尔比为3～5...

【专利技术属性】
技术研发人员：丰贵鹏，贾若凌，杨玉萍，章艳玲，苏天鹅，马国扬，
申请(专利权)人：新乡学院，
类型：发明
国别省市：河南,41