苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新颖的苯甲基‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新颖的苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征或按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异二聚体含有一个血红素，其是调节位点的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中，和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐/酯用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。近年前，描述了许多直接地（即不先释放NO）刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，例如，3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1;Wu等人,Blood84(1994),4226;Mülsch等人,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]。可溶性鸟苷酸环化酶的更新的刺激物主要包括BAY41-2272,BAY41-8543和利奥西呱(BAY63-2521)(参见例如StaschJ.-P.等,Nat.Rev.DrugDisc.2006;5:755-768;StaschJ.-P.等,ChemMedChem2009;4:853-865.StaschJ.-P.等,Circulation2011;123:2263-2273)。有趣的是，这些sGC刺激物中的一些，例如YC-1或BAY41-2272除了直接的鸟苷酸环化酶刺激之外还表现出PDE5-抑制作用。为了使cGMP通路最大化，药理学上希望刺激cGMP的合成并且同时抑制通过PDE-5降解。该双重原理在药理学方面尤其有利(例如Oudout等,Eur.Urol.2011;60,1020-1026;Albersen等,JSexMed.2013;10,1268-1277)。在本专利技术中，该双重原理如下实现：本专利技术的化合物对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系起作用（根据B-2中的研究为最小有效浓度(MEC)≤3μM）并且抑制人类磷酸二酯酶-5(PDE5)（根据B-3中的研究为IC50<100nM）。磷酸二酯酶-5(PDE5)是如下酶之一的名称，其在cGMP中裂解磷酸酯键，从而形成了5'-单磷酸鸟苷(5′-GMP)。在人类中，磷酸二酯酶-5主要出现在阴茎海绵体的平滑肌肉和肺动脉中。通过抑制PDE5（使用例如西地那非、伐地那非或他达拉非）阻断cGMP降解会导致增加的弛豫信号通路的信号，并且具体地会增加在阴茎海绵体中的血液供应和降低在肺血管中的压力。它们用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。除了PDE5，还有其它的裂解cGMP的磷酸二酯酶(Stasch等Circulation2011;123,2263-2273)。作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，WO00/06568和WO00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，和WO03/095451公开了氨基甲酸酯-取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶描述在E.M.Becker等,BMCPharmacology1(13),2001。WO2004/009590描述了具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶用于治疗CNS病症。WO2010/065275和WO2011/149921公开了取代的吡咯并-和二氢吡啶并嘧啶作为sGC激活物。作为sGC刺激物，WO2012/004259描述了稠合的氨基嘧啶，和WO2012/004258、WO2012/143510和WO2012/152629描述了稠合的嘧啶和三嗪。WO2012/28647公开了具有各种氮杂杂环的吡唑并吡啶用于治疗心血管的病症。本专利技术的目的是提供新颖的物质，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物起作用，并且也用作可溶性鸟苷酸环化酶和磷酸二酯酶-5抑制剂(双重原理)的刺激物；相比于现有技术已知的化合物其具有相同的或提高的治疗特性，例如针对它们的体内特性，例如它们的药代动力学和药效学特性和/或它们的代谢特性和/或它们的计量-活性关系。本专利技术提供通式(I)的化合物其中R1表示氢或氟，R2表示氢或氟，R3表示氢、氯或氟，R4表示氢、氯、氟或甲基，条件是基团R1、R2、R3或R4中的至少两个不是氢，R5表示氢或氟，R6表示甲基,R7表示甲基,或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物。根据本专利技术的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中作为实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。作为盐，在本专利技术范围中优选的是根据本专利技术的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以用于例如分离或纯化根据本专利技术的化合物的盐。根据本专利技术的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1表示氢或氟，R2表示氢或氟，R3表示氢、氯或氟，R4表示氢、氯、氟或甲基，条件是基团R1、R2、R3或R4中的至少两个不是氢，R5表示氢或氟，R6表示甲基,R7表示甲基,或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，及其N‑氧化物、盐、溶剂合物、所述N‑氧化物的盐和N‑氧化物和盐的溶剂合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.10 EP 13175889.8;2013.07.10 EP 13175904.5;1.式(I)的化合物
其中
R1表示氢或氟，
R2表示氢或氟，
R3表示氢、氯或氟，
R4表示氢、氯、氟或甲基，
条件是基团R1、R2、R3或R4中的至少两个不是氢，
R5表示氢或氟，
R6表示甲基,
R7表示甲基,
或者
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物。
2.具有系统命名3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-
基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-A)的化合物
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物。
3.具有系统命名3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,
7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-B)的化合物
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物。
4.具有系统命名3-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-
3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-C)的化合
物
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物。
5.具有系统命名3-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-
基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-I)的化合物
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：A瓦卡洛波洛斯，A格罗莫夫，M福尔曼，D布罗克施奈德，JP斯塔施，T马奎特，A特斯蒂根，F万德，G雷德利希，D朗，李民坚，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE