多氟甲基吡唑类化合物的制备方法、中间体及制备方法技术

本发明专利技术公开了多氟甲基吡唑类化合物的制备方法、中间体及制备方法。本发明专利技术提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物2与甲基肼进行环合反应，得到化合物1；其中，R1为C1～C4的烷基；R2为甲基或乙基；x为2或3。本发明专利技术的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、操作安全、环境友好、生产成本低、反应转化率高、副产物异构体含量低、反应收率高、制得的产品纯度高、适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体涉及多氟甲基吡唑类化合物的制备方法、中间体及制备方法。
技术介绍
3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸是一种重要的农药中间体，被用来合成巴斯夫的新型杀菌剂Priaxor的主要活性成分之一的氟唑菌酰胺，可用来生产拜耳的杀菌剂Bixafen(联苯吡菌胺)和先正达的杀菌剂Isopyrazam(吡唑萘菌胺)。3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸也同样是一种重要的农药中间体，用来生产三井公司开发的杀菌剂Penthiopyrad(吡噻菌胺)。目前主要有如下几种3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的合成方法：一、以多氟乙酸乙酯为原料，通过克莱森缩合、乙氧甲烯化、合环、皂化、酸化后，得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(WO2011113789、EP1997808、US5093347、WO2010009990)；或者3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(CN103694119、US8115012、JP2010202648、JP2000212166、CN101977889)。二、以二氟丙酮为原料，使用甲基肼缩合后，通过三氯氧磷合环，双氧水氧化以获得3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(EP2008996)；三、以四氟乙烯为原料，与二甲胺加成后，和3-乙氧基丙烯酸乙酯缩合，然后与甲基肼合环得3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(J.FluorineChem.,2001，109(1)：25～31；CN101720317)；四、以三氟乙酰氯为原料，与3-二甲氨基丙烯腈偶联后，与甲基肼合环，最后水解和酸化后，即得目标产物(CN101627015)；五、以三氟乙酸为原料，制备成三氟乙酰氯后，与3-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，再与甲基肼合环，最后皂化和酸化后，得3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(CN101977889)六、以二氯乙酰氯为原料，与3-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联后，与甲基肼合环(CN1871204)，然后使用氟化氢氟化(CN1875006)，最后皂化和酸化后，得3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(CN102731402)；以上六种方法中，前五种方法均使用含氟化合物为起始原料来合成3-多氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸，由于含氟原材料价格通常比较昂贵，同时，后续的反应中收率的损失致使原料单耗显著增加，所以，相对来说成本较高，不适合于工业化生产。方法一以含氟原料作为起始原料大大增加了3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的成本。同时，专利技术人进一步重复方法一(具体见对比实施例4)的实验，发现在合环步骤中，3-乙氧基-2-二氟乙酰基丙烯酸乙酯为原料时，合环异构体的比例高达8.3％。根据专利报道，当不使用NaOH时，使用3-乙氧基-2-二氟乙酰基丙烯酸乙酯与甲基肼合环，异构体的含量在8％～10％(EP1997808)，当使用NaOH时，3-乙氧基-2-二氟乙酰基丙烯酸乙酯与甲基肼合环，异构体的含量最低仍高达3％左右(EP1997808)；而使用3-二甲氨基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯与甲基肼合环，在-50℃低温下，异构体的含量高达6.2％，而其它温度下，异构体含量最高更达到38.3％(CN1871204)。由于过高的异构体含量，进一步降低了总收率和增加了总成本。为此，先正达还专门进行了异构体转位的研究，通过这些研究表明，使用硫酸二甲酯(CN102471279、CN103052625)或磷酸二甲酯(CN1871204)虽然能够很好地进行合环异构体的转位，但却增加了额外物料的使用，而且硫酸二甲酯属于剧毒品，对生产设备和生产场地要求严苛，更进一步地，还增加了额外的后处理成本。方法二总收率仅有36.6％，还涉及了剧毒品三氯氧磷的使用，增加了工人生产操作的危险性，同时，对设备的腐蚀严重，使得对工人操作场地和反应设备的要求较为苛刻。方法三总收率约48％，同时，原料四氟乙烯本身毒性较高。作为气体参与反应时，反应过程中损耗较大。此外，四氟乙烯与空气混合时会形成爆炸性混合物，无疑增加了生产风险。尤为重要的是，四氟乙烯的易聚合特性更进一步地增大了原材料的单耗和反应后处理的成本。以上诸多的因素，使得该方法的大规模工业生产化应用受到了限制。方法四除了使用了含氟起始原料三氟乙酰氯增加了成本和单耗，3-二甲氨基丙烯腈较难从市场获得，所以该方法成本较高。方法五总收率55.7％，同时，原料涉及含氟化合物三氟乙酰氯的使用，此外，另一起始原料3-二甲氨基丙烯酸乙酯既昂贵又难以采购，限制了该方法在大规模生产中的应用。方法六，根据专利CN102731402，制备3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和制备3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸，使用了含氯的原料为起始原料，同时，将氟化步骤在合环后进行，但是，昂贵且难以采购的原料3-二甲氨基丙烯酸乙酯的使用，严重影响了最终产品的成本，也无疑限制了该方法在大规模生产中的应用。同时，根据专利CN1871204的记载，以2-二氯乙酰基-3-二甲氨基丙烯酸酯为中间体，当合环反应在0℃进行时，异构体5-二氯甲基-1H-甲基吡唑羧酸酯含量高达18.6％，随着合环反应温度的升高，当反应温度为40℃时，异构体5-二氯甲基-1H-甲基吡唑羧酸酯含量甚至高达38.3％，当合环反应温度低至-20℃时，异构体5-二氯甲基-1H-甲基吡唑羧酸酯含量仍高达12.7％，合环反应温度低至-50℃时，也仅能将异构体含量控制在6.2％。而且，专利技术人使用底物2-二氯乙酰基-3-二甲氨基丙烯酸酯对该步合环反应的结果进行了验证，结果与专利CN1871204一致，异构体含量为12.7～17.5％。较高的异构体含量和过低的反应温度，将会大大增加生产的成本和能耗，使该方法不宜用于大规模生产。到目前为止，已报道的路线中，生产3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸成本均相对过高，不利于工业化生产。由于氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺和吡唑萘菌胺这三种杀菌剂需求的不断增长，使得生产这三种杀菌剂的关键中间体3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的成本需求越来越高，迫切需求开发一种低成本、反应条件温和、转化率高、副产物少、操作安全、环境友好、适合于工业化生产的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的工艺。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法生产成本高、反应条件苛刻、反应转化率低、副产物多、反应收率低、使用剧毒原料、操作安全性低、环境污染严重等缺陷，而提供了3-多氟甲基吡唑类化合物及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、操作安全、环境友好、生产成本低、反应转化率高、副产物异构体含量低、反应收率高、制得的产品纯度高、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物2与甲基肼进行环合反应，得到化合物1即可；其中，R1为C1～C4的烷基，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基(n-Pr)、异丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)或叔丁基(t-Bu)，优选甲基或乙基；R2为甲基或乙基，优选乙基；x为2或3。在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物1的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物2与甲基肼进行环合反应，得到化合物1即可；其中，R1为C1～C4的烷基；R2为甲基或乙基；x为2或3。

【技术特征摘要】
1.一种化合物1的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物2与甲基肼进行环合反应，得到化合物1即可；其中，R1为C1～C4的烷基；R2为甲基或乙基；x为2或3。2.如权利要求1所述的化合物1的制备方法，其特征在于：所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂和卤代芳烃类溶剂中的一种或多种；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的质量比值为1～100；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的甲基肼直接使用或者以其溶液的形式使用；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的化合物2与所述的甲基肼的摩尔比为1:1.0～1:2.5；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的环合反应的温度为-50℃～50℃；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的环合反应的时间为1小时～5小时；和/或，所述的化合物1的制备方法在碱存在的条件下进行；和/或，所述的化合物1的制备方法采用以下步骤：将化合物2与有机溶剂形成的溶液加入甲基肼与有机溶剂形成的混合物中，进行环合反应得到化合物1或者将甲基肼加入到化合物2与有机溶剂形成的溶液中，进行环合反应得到化合物1；和/或，所述的化合物1的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，分液，有机相除去
\t溶剂，得到化合物1。3.如权利要求2所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在所述的化合物1的制备方法中，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为乙醚、正丙醚、异丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚和正戊醚中的一种或多种；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、乙苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯中的一种或多种；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，当所述的有机溶剂为烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂为C1～C8的烷烃类溶剂；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，当所述的有机溶剂为卤代芳烃类溶剂时，所述的卤代芳烃类溶剂为氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、邻氯甲苯、对氯甲苯和间氯甲苯中的一种或多种；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物2的质量比值为2～10；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，当所述的甲基肼以其溶液的形式使用时，甲基肼溶液的质量浓度为20％～70％，所述的质量浓度是指甲基肼的质量占甲基肼溶液总质量的百分比；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，当所述的甲基肼以其溶液的形式使用时，甲基肼溶液的溶剂为水、甲醇或乙醇；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的化合物2与所述的甲基肼的摩尔比为1:1.0～1:1.5；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的环合反应的温度为0～25℃；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，所述的环合反应的时间为1小时～3小时；和/或，当所述的化合物1的制备方法在碱存在的条件下进行时，所述的碱为有机碱或无机碱；和/或，当所述的化合物1的制备方法在碱存在的条件下进行时，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比为0.005～0.3；和/或，所述的化合物1的制备方法采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加，所述的滴加的速度以体系温度不超过25℃为准；和/或，所述的化合物1的后处理步骤中，所述的除去溶剂用减压浓缩的方式；所述的分液为加水后直接分液或者萃取分液。4.如权利要求3所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在所述的化合物1的制备方法中，当所述的有机溶剂为C1～C8的烷烃类溶剂时，所述的C1～C8的烷烃类溶剂为正己烷、正庚烷和环己烷中的一种或多种；和/或，在所述的化合物1的制备方法中，当所述的甲基肼以其溶液的形式使用时，甲基肼溶液的质量浓度为30％～60％，所述的质量浓度是指甲基肼的质量占甲基肼溶液总质量的百分比；和/或，当所述的化合物1的制备方法在无机碱存在的条件下进行时，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种；和/或，当所述的化合物1的制备方法在有机碱存在的条件下进行时，所述的有机碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、四甲基乙二胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；和/或，当所述的化合物1的制备方法在碱存在的条件下进行时，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比为0.05～0.25；和/或，所述的化合物1的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为甲苯和/或二甲苯。5.如权利要求1所述的化合物1的制备方法，其特征在于：所述的化合物1的制备
\t方法，进一步包括以下步骤：将化合物3、化合物4和乙酸酐进行缩合反应，得到所述的化合物2即可；其中，R1和R2的定义如权利要求1或2所述，x的定义如权利要求1所述。6.如权利要求5所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在所述的化合物2的制备方法中，所述的化合物4为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；和/或，在所述的化合物2的制备方法中，所述的化合物3与所述的化合物4的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，在所述的化合物2的制备方法中，所述的乙酸酐与所述的化合物4的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，在所述的化合物2的制备方法中，所述的缩合反应的温度为95℃～115℃；和/或，在所述的化合物2的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～24小时；所述的化合物2的制备方法，边反应边蒸馏除去生成的副产物醋酸酯；和/或，所述的化合物2的制备方法在溶剂中或者无溶剂的条件下进行；和/或，所述的化合物2的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，降温至10～35℃，使体系真空度保持10～20mbar，缓慢将体系内温由10～35℃升至100℃除去未反应的原料和副产物，得到化合物2即可。7.如权利要求5所述的化合物1的制备方法，其特征在于：所述的化合物1的制备方法，进一步包括以下步骤：有机溶剂中，无机镁盐和有机碱存在的条件下，将化合物5与化合物6进行缩合反应，然后再调节pH至3～8，进行脱羧反应，得到所述的化合物3即可；其中，R1的定义如权利要求1或2所述，x的定义如权利要求1所述；M+表示钾离子或钠离子。8.如权利要求7所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在所述的化合物3的制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂和/或酯类溶剂；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物6的质量比值为1～100；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的化合物5与所述的化合物6的摩尔比值为1.0～2.0；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的无机镁盐为氯化镁、醋酸镁、硝酸镁、硫酸镁、溴化镁和碘化镁中的一种或多种；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的有机碱为三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的一种或多种；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的有机碱与所述的化合物6的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的有机碱与所述的化合物5的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的无机镁盐镁与所述的化合物6的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0℃～35℃；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～48小时；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的调节pH至3～8采用加入酸性物质实现；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的脱酸反应的温度为0℃～15℃；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的脱酸反应的时间为0.5小时～10小时；和/或，所述的化合物3的制备方法包括以下步骤：将无机镁盐加入化合物5、有机碱与有机溶剂形成的混合物中，反应2小时～3小时，再降温，加入化合物6，进行缩合反应，然后调节pH至3～8，进行脱羧反应得到所述的化合物3即可；和/或，所述的化合物3的制备方法包括以下后处理步骤，反应结束后，分液、有机相采用稀酸溶液洗涤、除去溶剂得到所述的化合物3。9.如权利要求8所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在所述的化合物3的制备方法中，当所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；和/或在所述的化合物3的制备方法中，当所述的有机溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯和乙酸叔丁酯中的一种或多种；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物6的质量比值为5～15；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的化合物5与所述的化合物6的摩尔比值为1.0～1.5；和/或，在所述的化合物3的制备方法中，所述的有机碱与所述的化合物6的摩尔比值为1.0～2.5；和/或，...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊小彬，银亮，王海洋，林行军，陈冬辉，何俊，冯燕秋，熊亮，
申请(专利权)人：联化科技盐城有限公司，联化科技台州有限公司，辽宁天予化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32