一种米诺膦酸片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种米诺膦酸片剂及其制备方法，米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液包衣在空白片制成。与现有技术相比，本发明专利技术不需要通过特殊工艺制备分散体；制剂加工设备简单，无需特殊设备；提高了米诺膦酸的溶出度；保证了米诺膦酸的含量均一性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂
，具体而言，涉及一种米诺膦酸片剂及其制备方法。
技术介绍
骨质疏松症(OP)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，易造成人体骨骼强度降低而引起骨折。骨质疏松症已成为最常见的老年病，此外，具有甲状腺功能亢进症、类风湿关节炎、吸收不良综合症、多发性骨髓瘤，以及过多使用糖皮质激素、GnRH促进剂及拮抗剂等的患者均易产生骨质疏松症。因此，积极开发安全有效、副作用低、相对廉价的可治疗骨质疏松症的药物具有重要意义和广泛的应用前景。双膦酸盐类的药物化合物可以抑制破骨细胞活性，降低骨转换，增加骨密度，对于骨质疏松和肿瘤相关的骨疾病具有很好的治疗效果。此类药物主要包括阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠和米诺膦酸等，其中，米诺膦酸为第三代含氮芳杂环双膦酸盐化合物，由日本安斯泰莱制药公司研制，并和小野制药公司共同进行市场开发，于2009年1月日本厚生省批准米诺膦酸片上市，用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症。米诺膦酸的化学名称：[1-羟基-2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）亚乙基]双膦酸一水合物，英文名称：minodronic acid hydrate，结构式如下：动物试验显示：米诺膦酸的活性是阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的30～100倍；临床试验显示：米诺膦酸在预防脊柱骨折发生率方面有显著优势。但是，米诺膦酸由于其结构特点，几乎不溶于水，其溶解度随介质pH值升高而升高，在模拟胃液中其溶解度极低，因此，采用常规方法制备米诺膦酸的固体制剂时，在胃中难以吸收，必将影响其生物利用度。CN200910228901.5公开一种名米诺膦酸药物组合物，该专利技术专利公开的药物组合物中加入了一定量的碱性辅料碳酸钠作为稳定剂和增溶剂，以提高其溶出度，但是人体正常胃液的PH值为0.9～1.8，而该药物组合物的溶出介质是PH值为6.86的磷酸盐介质，与人体的胃液环境差异太大，能否在胃中被很好的吸收还有待进一步的考察。CN201110078661.2公开一种米诺膦酸片及其制备方法，包括米诺膦酸固体分散体、稀释剂、崩解剂和润滑剂，其中米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂组成，该专利技术的制备工艺复杂，难以控制整个工艺条件，从而影响产品的质量，同时，制备该米诺膦酸片的工艺时间长，不仅耗能，而且生产效率受到影响，总体上给工业化生产造成困难。CN201310008298.6公开了一种米诺膦酸共研磨物及其制备方法，米诺膦酸和亲水性辅料，共研磨物的平均粒度为2μm～80μm，称取米诺膦酸和亲水性辅料并混合均匀，然后将混合物置于研磨设备中研磨15～35min制得米诺膦酸共研磨物。米诺膦酸制剂的规格为1mg每片或者更小，米诺膦酸原料性状为白色晶体，质轻、堆密度小、吸附性大，易吸附在制药机械的金属内壁上，所以与辅料不易混合均匀，普通的片剂生产工艺(混合-过筛-制粒-干燥-整粒-总混-压片)，易导致片剂的含量均匀度难以保证。在实际生产中，一旦生产过程控制不严格，就会产出报废的批次，造成很大的资源浪费。再者，一般以聚乙二醇为载体的固体分散体具有一定的黏性，且固体分散体凝点较低(50～55℃)。若需将其制备成片剂，在压片步骤中，部分聚乙二醇会由于压片机械运动产生的热量而软化，黏度增加而粘附在冲头、冲模上，如果连续高速压片产生热量无法及时排散，冲头、冲模的粘附物逐渐增多，最终会导致片重差异逐渐增大，甚至于压片机不能正常生产和压片。在现有的技术条件下，若要实现规模化的生产，通常只能制备成滴丸剂、软胶囊或者散剂等。同时，现有技术制备米诺膦酸片剂，未从根本上考虑米诺膦酸规格小带来的难以与混合均匀的问题，含量均匀度得不到保障。因此，我们需要一种能够克服上述缺陷的米诺膦酸片和制备方法，提高患者服药顺应性、提高吸收速率，使药物更好的为广大患者服务；另一方面，该处方和工艺即使使用普通的机器设备，也能保证产品的质量。使得米诺膦酸片达到安全有效，质量可控的要求，制备工艺简便且高效，产品得率高。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，专利技术人进行了大量实验，考虑到米诺膦酸规格小，且水中、乙醇中溶解度差，但在氢氧化钠水溶液中溶解度较好，专利技术人将米诺膦酸溶解在含有羟丙基甲基纤维素的氢氧化钠水溶液中，并将此溶液包衣在空白片表面，专利技术人的初始目的是将米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素充分分散在片剂表面，以提高米诺膦酸与溶出介质的接触面积，提高溶出度，但意外的，专利技术人发现，通过此种工艺，米诺膦酸的溶出速度远远快于专利技术人的预期，得到了一种溶出极为迅速的米诺膦酸片剂。具体而言，本专利技术是通过如下技术实现的：本专利技术提供一种米诺膦酸片剂及其制备方法，米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液包衣在空白片制成。本专利技术所述的米诺膦酸片剂及其制备方法，米诺膦酸与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:1～5。优选地，米诺膦酸与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:3。本专利技术所述的米诺膦酸片剂及其制备方法，米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素的水溶液中，氢氧化钠调节的pH为11～13。优选地，水溶液的pH为12。本专利技术所述的米诺膦酸片剂及其制备方法，由如下方法制备：制备方法：交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片；米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液在所压片上包衣，即得。与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：（1）不需要通过特殊工艺制备分散体；（2）制剂加工设备简单，无需特殊设备；（3）提高了米诺膦酸的溶出度。具体实施方式现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1制备方法：交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片；米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液在所压片上包衣，即得。实施例2制备方法：羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片；米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液在所压片上包衣，即得。实施例3制备方法：羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片；米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液在所压片上包衣，即得。对比实施例11）称取25g米诺膦酸和115g聚乙二醇混合均匀，然后置于球磨机中球磨35min制得米诺膦酸共研磨物，经检测，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米诺膦酸片剂，其特征在于，它由以下方法制备而得：米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液包衣在空白片制成。

【技术特征摘要】
1.一种米诺膦酸片剂，其特征在于，它由以下方法制备而得：米诺膦酸、羟丙基甲基纤维
素溶解在氢氧化钠水溶液中，将此溶液包衣在空白片制成。
2.根据权利要求1所述的米诺膦酸片剂，其特征在于，米诺膦酸与羟丙基甲基纤维素的重
量比为1:1～5。
3.根据权利要求1所述的米诺膦酸片剂，其特征在于，米诺膦酸与羟丙基甲基纤维素的重
量比为1:3。
4.根据权利要求1所述的米诺膦酸片剂，其特征在于，米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素的水
溶液的pH为11～13。
5.根据权利要求1所述的米诺膦酸片剂，其特征在于，米诺膦酸、羟丙基甲基纤维素的水
溶液的pH为12。
6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，吴善霞，贾彦忠，丁兵，夏燕，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37