本发明专利技术公开了一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，以4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯为原料，在水作溶剂、催化量的有机碱作用下，与2-氨基吡啶反应，高选择性的得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯；2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(甲酯)用碱溶液水解成2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸；2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸与亚磷酸、三氯化磷作用下，得到米诺膦酸，再精制得米诺膦酸一水合物。本工艺反应操作简单、原料易得、后处理容易、产率高、以水作溶剂，对环境友好，适合于大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用水作溶剂生产米诺膦酸水合物的方法，属于化学合成技术领 域。
技术介绍
骨质疏松症osteoporosis是一种全身代谢性骨病，它是一种骨形成和骨吸收不 平衡的疾病，即以骨量减少和骨组织细微结构破坏为特征而引起骨脆性增大及骨折的疾 病。双膦酸盐可降低破骨细胞活性，直接或诱导骨细胞，并生产破骨细胞抑制因子。 由Astellas公司研制的米诺膦酸是第三代氮杂芳基双膦酸盐衍生物，可以作 为的口服和注射制剂使用。药理实验表明其抗骨吸收活性是英卡膦酸二钠disodium incadronate、阿仑勝酸钠alendronate和帕米勝酸二钠disodiumpamidronate的 2、10、100 倍。 米诺膦酸水合物，英文名：MinodronicAcidHydrate，化学命名为吡啶-3-基）亚乙基]1，1-双磷酸一水合物，分子式：C9H14N20sP2， 分子量：340. 16,结构式如下： 欧洲专利EP0354806中报道了米诺膦酸一水化合物的合成方法，但没有关于其原 料2-乙酸的合成方法。 2004年，皮士卿，赵国庆；在中国医药工业杂志，2004,35(4)，193-193 ;报道了以 咪唑并吡啶为原料，与低聚甲醛和二甲胺盐酸盐反应得到3-咪唑并吡啶（2)，与卤代烷反应形成季铵盐3,经氰基取代得到4后直接在碱 性条件下水解得到5,与三氯化磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得米诺磷酸。其合成路线如下 所示： 该工艺使用了剧毒的氰化钠，操作危险，步骤长，且起始原料较贵，不适合于工业 化。 2011年，田健，钟建锋，郭炜；山西大学学报（自然科学版）34(s2) :55~56， 2011 ;公开了一条新的反应路线，以甲酸乙酯及邻氨基吡啶为原料，经缩合、溴化、关环及 willgerodt-kindler反应得到目标化合物。其合成如下所示： 该路线使用到溴素，对生产极为不便利，且路线长、提纯困难，并不适合于工业化 生产。 2013年，柴慧芳，赵春深；沈阳药科大学学报，2013, 30 (6)，439-441 ;公开了以 2_氨基吡啶和顺丁烯二酸酐为原料，经环合、酯化、氯代、还原、水解酯基得到化合物2-乙酸，再与亚磷酸反应后得到米诺膦酸一水合物。合成路线如 下所示： 该工艺路线长，其中两个步骤用到三氯氧磷或三氯化磷进行氯化、一步氢化，步骤 较长；成本较高，可见该工艺并不适用于工业生产。 专利CN1020101860公开了以1，4_ 丁内酯为起始原料，经开环，氧化，溴代后与 2_氨基吡啶环合后再水解得到化合物2_(咪唑并吡啶-3-基）乙酸。但该路线中 氧化步骤需要超低温反应，耗费大量能源，而且用到溴素，生产操作不方便，因此不适合于 工业化生产。合成路线如下所示： 专利CN102020676公开了一条以2, 2-二甲氧基乙醛和膦酰基乙酸三乙酯为起始 原料，经缩合后与2-氨基吡啶环合成化合物2-(咪唑并吡啶-3-基）乙酸乙酯， 经水解后得到2-乙酸，再膦酸化制得米诺膦酸水合物。合 成路线如下所示： 该路线较简洁，收率较高。但原料2, 2-二甲氧基乙醛价格较贵，不容易获得，导致 生产成本偏高。 专利CN101531681中，报道了一条以丁二酸单乙酯酰氯为起始原料，经还原、溴化 后与2-氨基吡啶环合成化合物2-(咪唑并吡啶-3-基）乙酸乙酯，经水解后得到 2-乙酸，再膦酸化制得米诺膦酸水合物。该路线中涉及还原 反应用到三叔丁氧基锂铝氢，需要在低温下反应。而且丁二酸单乙酯酰氯价格较高，增加了 生产成本。反应过程中也用到了溴素，对环境不友好，故而该路线不适用于工业化生产。 合成路线如下所示： 在专利CN102153585和专利CN101973993中，分别用4-溴乙酰乙酸乙酯（4-氯乙 酰乙酸乙酯）与2-氨基吡啶在缚酸剂的作用下环合得到2-(咪唑并吡啶-3-基） 乙酸乙酯，经水解后得到2-乙酸，再膦酸化制得米诺膦酸水 合物。但本专利实验对上述反应进行重复时，发现环合反应时以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料 得到2-(咪唑并吡啶-2-基）乙酸乙酯为主产物，当以4-溴乙酰乙酸乙酯为原料 得到2-乙酸和2-(咪唑并吡啶-2-基）乙酸乙酯 的混合物。而且两个产物不能分开，导致该路线不能用于工业化生产。流程如下所示：[00251 为了避免2_(咪唑并吡啶-2-基）乙酸乙酯杂质的产生，专利 CN102875602中将化合物4-氯乙酰乙酸乙酯进行酮基保护得（2-氯甲基--二氧戊 烷-2-基）乙酸乙酯，再与2-氨基吡啶反应，得2-乙酸乙 酯，经氢氧化钠水解，得到2-乙酸，再膦酸化制得米诺膦酸 水合物。合成路线如下所示： 该工艺虽然克服了化学异构体的产生，但需要经历保护与脱保护的两步骤，无疑 增加成本，并且给生产工艺带来不便。为此，迫切开发一种适用于工业化的生产工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种反应操作简单、原料廉价易 得、以水代替有机溶剂，对环境友好、后处理容易、产率高、适合于工业化生产米诺膦酸一水 合物的方法。 为达到上述目的，本专利技术采用以下方案： -种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于包括以下步骤： A、以4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯为原料，在水溶剂、有机碱作用下， 与2-氨基吡啶反应，高选择性的得到2_(咪唑并吡啶-3-基）乙酸乙酯； B、2_(咪唑并吡啶-3-基）乙酸乙酯（甲酯）用碱溶液水解成2_(咪唑 并吡啶-3-基）乙酸； C、2_(咪唑并吡啶-3-基）乙酸与亚磷酸、三氯化磷反应，得到米诺膦酸， 再精制得米诺膦酸一水合物。 如上所述的，其特征在于步骤A的 具体做法： 向反应容器内依次加入4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯、2-氨基吡啶及 有机碱K，其中4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯与2-氨基吡啶的物质的量比为1 : 0. 8~2. 0 ;有机碱K与4-溴乙酰乙酸乙酯或4-溴乙酰乙酸甲酯的物质的量的比为0. 01~ 1.0:1，溶于20~50倍体积的水中；35~85°C下反应，TLC监控；反应完毕，用有机溶剂E 萃取，合并有机层，饱和NaCl洗涤、干燥、减压浓缩，得2_(咪唑并吡啶-3-基）乙 酸乙酯或2_(咪唑并吡啶_3_基）乙酸甲酯粗品，经重结晶精制得精品。 如上所述的，其特征在于步骤B的 具体做法： 将步骤a制备得的2_(咪唑并吡啶-3-基）乙酸乙酯或2_(咪唑并 吡啶-3-基）乙酸甲酯溶于5~10倍体积的醇溶剂F中，0~50°C下滴加1~ 10N的氢氧化钠溶液，滴加完毕；保温搅拌，TLC检测反应完毕，减压浓缩至体积与2-(咪唑 并吡啶-3-基）乙酸乙酯或2-(咪唑并吡啶-3-基）乙酸甲酯质量比为 2~4,冰水浴中加入酸G，调节pH为2~3 ;析出大量浅黄色至棕色固体，过滤、真空干燥得 2-(咪唑并吡啶-3-基）乙酸。 如上所述的，其特征在于步骤C的 具体做法： 将2_(咪唑并吡啶-3-基）乙酸溶于10~50倍体积的溶剂H，加入亚 磷酸，加热至80~85°C，反应1~2小时；滴加三氯化磷，升温至回流反应5~8小时；冷 却，倾去上层清液，剩余物用6~12N的盐酸回流2~5小时；活性炭脱色，过滤，减压蒸干 滤液，剩余物用乙醇或甲醇搅拌析本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法，其特征在于包括以下步骤：A、以4‑溴乙酰乙酸乙酯或4‑溴乙酰乙酸甲酯为原料，在水溶剂、有机碱作用下，与2‑氨基吡啶反应，高选择性的得到2‑(咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸乙酯；B、2‑(咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸乙酯(甲酯)用碱溶液水解成2‑(咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸；C、2‑(咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸与亚磷酸、三氯化磷反应，得到米诺膦酸，再精制得米诺膦酸一水合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：兰小兵，杨青海，
申请(专利权)人：中山海泓药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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