一种米诺膦酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种米诺膦酸的制备方法。该方法主要包括以下步骤：用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，向溶液中加入有机碱、铜催化剂和4-氯乙酰乙酸乙酯反应得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯；2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯用有机溶剂溶解，用氢氧化钠水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸；按现有技术磷酸化制备米诺膦酸。该方法中铜催化剂的使用提高了关环反应的收率，减少了杂质的产生，同时本发明专利技术操作步骤简短且易控制，适合大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种米诺膦酸的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种米诺膦酸的制备方法。
技术介绍
米诺膦酸(minodronicacid)，化学名为[1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基]双膦酸，由日本山之内制药株式会社与小野药品工业株式会社联合研发，2009年其口服制剂由Ono和Astellas公司分别以商品名Recalbon和Bonoteo在日本上市。本品较现有双膦酸类药物在更低剂量下表现出良好的抗骨再吸收能力、抑制骨密度及骨强度降低的作用，对骨折有预防作用，临床用于治疗骨质疏松症。目前已有多篇文献报道了米诺膦酸的制备方法，在这些合成方法中均涉及关键中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成，但这些合成工艺都存在一定的不足之处。专利CN101531681公开的一种制备方法，即在N2保护下，用丁二酸单乙酯酰氯在三叔丁基氢化铝锂下还原成4-醛基丁酸乙酯，再与三甲基氯硅烷和溴溶液反应生成3-溴-4-醛基丁酸乙酯，与2-氨基吡啶反应成环，最后水解。该路线的缺点，原料丁二酸单乙酯酰氯的成本很高，且用到昂贵的还原剂和剧毒性液溴，还原反应工艺条件需要-70℃低温，条件苛刻不利于工业化生产，实验操作也繁琐，反应步骤长，副产物多，收率也偏低。《中国医药工业杂志》35(4)，2004，193～194及J.Med.Chem.12(1)，1969,122～126报道的合成方法为：以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，与低聚甲醛和二甲胺基盐酸盐反应生成3-[(N,N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶，与卤代烷反应生成季铵盐，再经氰基取代、碱性水解后得到中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。该方法不但反应步骤多、操作繁琐，而且使用了剧毒物质氰化钠，对环境和操作人员的劳动保护影响较大。专利CN101812062以4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料，与2-氨基吡啶缩合成环生成2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，由盐酸水解得中间体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。该方法的起始原料4-氧基-2-丁烯酸乙酯非常不稳定，难于保存，而且制备4-氧基-2-丁烯酸乙酯的工艺条件复杂，原料成本高、收率极低。专利CN102101860以1,4-丁内酯为原料，经过开环、氧化、溴代、与2-氨基吡啶合环、水解五个步骤得到目标产物中间体。该方法不但步骤繁琐、使用剧毒的溴而且1,4-丁内酯在硫酸催化下的开环反应是可逆反应，转化率较低。《中国医药工业杂志》43(5)，2012，321～323及ChemPharmBull,1998,46(11):1703-1709报道的合成方法为：2-氨基吡啶和4-溴代乙酰乙酸乙酯与碳酸氢钠在热二氧六环作用下得到咪唑并吡啶化合物，在乙醇中用氢氧化钾水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。该方法4-溴代乙酰乙酸乙酯没有工业原料，需要进一步合成用到液溴，环合过程收率较低，且产生含量较大的杂质2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸，较难除去。考虑到米诺膦酸良好的社会效益和经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政策，需要进一步开发出一种能够安全，且容易控制，且收率和纯度均较好的化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备方法，以便进一步合成米诺磷酸。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有方法难以实现规模化生产的缺点，在通过大量实验的基础上，提供一种能有效的避免使用剧毒化学试剂、反应条件温和、可控性强、反应步骤较短、收率较高、纯度好、成本较低、环境污染小、适合工业化生产的制备米诺膦酸的方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种米诺膦酸的制备方法：其包括以下步骤：(1)用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，向溶液中加入有机碱、铜催化剂和4-氯乙酰乙酸乙酯反应得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯；(2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯用有机溶剂溶解，用氢氧化钠水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸；(3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸按现有技术磷酸化制备米诺膦酸。上述所述步骤(1)所述的铜催化剂为：纳米铜、铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜一种或多种；专利技术人经过大量的试验发现了影响关环合成2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯收率和纯度的关键因素，加入铜催化剂一方面可以降低反应的温度、缩短反应时间、提高收率；另一方面可能是由于4-氯乙酰乙酸乙酯存在酮式和烯醇式的平衡下，铜催化剂的加入恰恰使该平衡向反应有利的一方进行，减少杂质的产生。优选地，上述所述步骤(1)所述的铜催化剂为：醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜一种或多种，其用量为反应原料2-氨基吡啶重量份的0.5％-1.5％。上述所述步骤(1)所述的有机溶剂为：乙醇、甲醇、四氢呋喃、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；优选地，上述所述步骤(1)所述的有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。上述所述步骤(1)所述的有机碱为：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、氮取代的苯胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯中的一种或几种；本专利技术中有机碱可能对4-氯乙酰乙酸乙酯可能存在的酮式和烯醇式的平衡有影响，经验发现其差别不太大，考虑其成本，优选地，上述所述步骤(1)所述的有机碱为：三乙胺或二异丙基乙胺。上述所述步骤(1)所述反应的温度为：55-60℃，反应时间为4-5小时。上述所述步骤(1)所述物料2-氨基吡啶、4-氯乙酰乙酸乙酯、有机碱的投料摩尔比为：1:1.1～1.3:1.3-1.5。上述所述步骤(2)所述的有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。上述所述步骤(3)所述的现有技术如：将2-(3-咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸与亚磷酸溶解于甲苯中，滴加三氯化磷，在120～130℃回流反应6～7小时，冷却至室温后，倾出溶剂，再加入盐酸，120～130℃继续回流4～5小时，制备米诺膦酸，具体可参见Chem.Pharm.Bull,1998,46(11):1703-1709。更进一步地，一种米诺膦酸的制备方法：其包括以下步骤：(1)用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，向溶液中加入有机碱、铜催化剂和有机溶剂溶解的4-氯乙酰乙酸乙酯反应，TLC监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失，向反应液中加入铜离子络合剂，过滤除掉不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥后过滤，浓缩得浅黄色粘稠状液体，即得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯；(2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯加有机溶剂溶解，加氢氧化钠水溶液，于40-50℃搅拌反应1.5-2小时，TLC监测反应，反应完毕，用二氯甲烷提取反应溶液，收集水层，用盐酸溶液中和后用二氯甲烷提取，合并有机相并用水洗，减压浓缩，用无水乙醇加热回流使溶解，自然冷却，过滤、干燥得类白色固体，即为2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸；(3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸按现有技术磷酸化制备米诺膦酸。上述所述溶剂、物料配本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米诺膦酸的制备方法：其特征在于其包括以下步骤：(1)用有机溶剂溶解2‑氨基吡啶，向溶液中加入有机碱、铜催化剂和4‑氯乙酰乙酸乙酯反应得2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸乙酯；(2)2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸乙酯用有机溶剂溶解，用氢氧化钠水解得到2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸；(3)2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸按现有技术磷酸化制备米诺膦酸。

【技术特征摘要】
1.一种米诺膦酸的制备方法：其特征在于其包括以下步骤：(1)用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，向溶液中加入有机碱、铜催化剂和4-氯乙酰乙酸乙酯反应得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯；(2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯用有机溶剂溶解，用氢氧化钠水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸；(3)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸磷酸化制备米诺膦酸；步骤(1)所述的铜催化剂为：醋酸铜、三氟乙酸铜或三氟甲磺酸铜；所述的有机碱为：三乙胺或二异丙基乙胺。2.如权利要求1所述的制备方法：其特征在于其进一步包括以下优化步骤：(1)用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，向溶液中加入有机碱、铜催化剂和有机溶剂溶解的4-氯乙酰乙酸乙酯反应，TLC监测反应液至2-氨基吡啶斑点消失，向反应液中加入铜离子络合剂，过滤除掉不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥后过滤，浓缩得浅黄色粘稠状液体，即得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯；(2)2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯加有机溶剂溶解，加氢氧化钠水溶液，于40-50℃搅拌反应1.5-2小时，TLC监测反应，反应完毕，用二氯甲烷提取反应溶液，收集水层，用盐酸溶液中和后用二氯甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：张锋，李志滨，朱全明，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37