用于治疗肿瘤性疾病的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗肿瘤性病症或增生性病症的下式(式A或式B)化合物及其药学上可接受的盐：式A，其中R1选自式I、式II、式III、式IV、式V，或式B，其中R2、R3、R4和R5如权利要求书中所定义，X是OTBS、羟基、甲酰氧基、乙酰氧基、硝基氧基、硝基氧基甲基或卤素；还涉及包含这样化合物的药物组合物以及制备这样化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于治疗肿瘤性疾病或增生性病症的新化合物及其药学上可接受的盐，包含这样化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家中最常见的成人白血病。该疾病是非常多样化的，一些患者表现出极其缓慢的发展，而其他患者则快速进行至晚期疾病阶段且需要及时治疗(Cramer,P.和Hallek,M.(2011),\Prognosticfactorsinchroniclymphocyticleukemia-whatdoweneedtoknow？\,NatRevClinOncol8:38-47)。尽管在过去十年中治疗策略有相当大的改进，但传统的化学免疫疗法仍不能治愈CLL。新治疗方案的开发仍是重要的目标。已证明，非甾体抗炎药(NSAID)不仅用于治疗疼痛、炎症和发烧，而且具有相当大的抗肿瘤效果(Thunetal.(2002),\Nonsteroidalanti-inflammatorydrugsasanticanceragents:mechanistic,pharmacologic,andclinicalissues\,J.NatlCancerInst94:252-266；Shiff,S.J.andRigas,B.(1999),\Aspirinforcancer\,NatMed5:1348-1349)。对于大多数经典的NSAID而言，用作抗癌药物主要受所需浓度下胃肠道副作用和心血管副作用的限制(评论参见Ng,S.C.和Chan,F.K.(2010),\NSAID-inducedgastrointestinalandcardiovascularinjury\,CurrOpinGastroenterol26:611-617)，因此进行了化学改性。这些改性集中于传统NSAID通过脂肪族、芳香族或杂环间隔基(spacer)与磷脂质、环糊精或释放胃保护介质(gastroprotectivemediator)例如一氧化氮(NO)的化学部分(chemicalmoiety)的结合(评论参见Abdel-Tawab,M.etal.(2009),\Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs:acriticalreviewoncurrentconceptsappliedtoreducegastrointestinaltoxicity.\,CurrMedChem16:2042-2063)和Burgaud,J.L.etal.,(2002),\Nitric-oxidereleasingmolecules:anewclassofdrugswithseveralmajorindications\,CurrPharmDes8:201-213)。最终物质的药代动力学性质和药理学性质主要取决于间隔基的化学结构。可认为NO-供体型乙酰水杨酸(NO-ASA)是经典的NO-NSAID。这里，芳香族间隔基使经典的乙酰水杨酸分子连接NO-释放部分(-ONO2)(Baron,J.A.,(2003),\Epidemiologyofnon-steroidalanti-inflammatorydrugsandcancer\,ProgExpTumorRes37:1-24)。现认为，口服施用时，酯酶迅速将NO-ASA切割为ASA和连接间隔基的NO-释放部分。在随后的间隔基/NO-释放复合物的新陈代谢中发生NO的实际释放(Wallace,J.L.etal.(2002),\PotentialcardioprotectiveactionsofNO-releasingaspirin\,NatRevDrugDiscov1:375-382)。Razavi,R.等人在ClinicalCancerResearch(临床癌症研究)17(2),2011年1月15日，第286-293页中描述，对位-NO-ASA在体外诱导CLL细胞的细胞凋亡，并可在体内抑制肿瘤生长。此外，Gehrke,I.等人在TherapeuticAdvanceHematology(血液学治疗进展)(2011)2(5)，第279-289页中论述，NO-ASA在CLL细胞中的抗肿瘤效果高度依赖于其位置异构(positionalisomerism)，即对位-NO-ASA显示出比间位-异构体或邻位-异构体高得多的效果。WO2005/065361描述了通过抑制不良增生细胞(dysproliferativecell)的生长而治疗增生性疾病特别是癌症的化合物和组合物。该申请中描述了几种类型的芳香族化合物，其中尤其示出了NO-ASA及其衍生物。此外，WO02/30866描述了作为药物用于具有炎症基础的疾病特别是肠道疾病的芳香族化合物的硝酸盐衍生物。这里还尤其公开了作为有效化合物的NO-ASA异构体。文件WO01/04082中公开了水杨酸衍生物的(硝基氧基甲基)苯基酯及其制备方法。此外，WO2009/023631公开了用于治疗炎症相关疾病例如癌症、神经退行性疾病和心血管疾病的化合物，其中所述化合物包括芳香族衍生物的酯。以上引用的现有技术文件中，没有一个公开了本文所述的化合物，特别是没有公开所述化合物可用于治疗肿瘤性疾病或增生性病症。本专利技术的目标是提供作为用于治疗肿瘤性疾病或增生性病症的有效的且有选择性的药物的化合物，特别是选择性诱导退化细胞的细胞凋亡在生物体中提供减少的副作用的化合物。当下式的化合物或其药学上可接受的盐用作药物，特别是该化合物适用于治疗肿瘤性疾病或增生性病症时，该目的得到满足：[式A]其中R1选自或[式B]R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基(nitrooxy)，硝基氧基甲基(nitrooxymethyl)，或卤素；条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基。虽然文件WO2001/021577公开了如上定义的式中的一种化合物作为富集黑色素的激素拮抗剂，但没有描述本专利技术的化合物作为潜在药剂用于治疗肿瘤性疾病或(不良)增生性病症。优选的实施方案包含在从属权利要求中并在下面进行描述。式(A)中，特别令人感兴趣的是残基-OR1和–CH2X以对位-构型结合苯环。本专利技术还涉及用于治疗肿瘤性疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：[式A]其中R1选自或[式B]R2是(C1‑C5)烷基，(C1‑C5)烷氧基，(C2‑C4)烯基或炔基，叠氮(C1‑C4)烷基，或氢；R3是(C1‑C5)烷基，具有1‑3个卤素取代基的(C1‑C3)烷基，卤素或氢；R4是(C1‑C5)烷基，(C1‑C5)烷氧基，或氢；R5是(C1‑C5)烷基，(C1‑C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；或其药学上可接受的盐，作为药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.24 EP 13185801.11.下式的化合物：
[式A]
其中R1选自
或[式B]
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；
或其药学上可接受的盐，
作为药物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；
或其药学上可接受的盐，
作为药物；
或者
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，或卤素；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
或其药学上可接受的盐，
作为药物；
或者
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷氧基；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；
或其药学上可接受的盐，
作为药物；
或者
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，或叠氮(C1-C4)烷基；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
或其药学上可接受的盐，
作为药物；
或者
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，甲酰氧基，乙酰氧基，或硝基氧基甲基；
或其药学上可接受的盐，
作为药物。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有下式：
[式A]
其中R1选自
或[式B]
R2是甲氧基，乙炔基，叠氮甲基，或氢；
R3是甲基，三氟甲基，氟，或氢；
R4是甲基，甲氧基，或氢；
R5是乙酰氧基，甲氧基，氯或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或氯；条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；
或其药学上可接受的盐；
作为药物。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，条件是所述化合物不是4-((硝基氧基)甲基)苯
基-2-乙酰氧基-苯甲酸酯，不是4-((氯)甲基)苯基-2-乙酰氧基-苯甲酸酯，不是4-((羟基)
甲基)苯基-2-乙酰氧基-苯甲酸酯，且不是4-((溴)甲基)苯基-2-乙酰氧基-苯甲酸酯，
或其药学上可接受的盐；
作为药物。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R2是甲氧基，乙炔基，叠氮甲基，或氢；
R3是甲基，三氟甲基，氟，或氢；
R4是甲基，甲氧基，或氢；
R5是甲氧基，氯或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或氯；条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；
或其药学上可接受的盐；
作为药物；
或者
R2是甲氧基，乙炔基，叠氮甲基，或氢；
R3是甲基，三氟甲基，或氟；
R4是甲基，甲氧基，或氢；
R5是乙酰氧基，甲氧基，氯或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或氯；
或其药学上可接受的盐；
作为药物；
或者
R2是甲氧基，乙炔基，叠氮甲基，或氢；
R3是甲基，三氟甲基，氟，或氢；
R4是甲基，或甲氧基；
R5是乙酰氧基，甲氧基，氯或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或氯；条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；
或其药学上可接受的盐；
作为药物；
或者
R2是甲氧基，乙炔基，或叠氮甲基；
R3是甲基，三氟甲基，氟，或氢；
R4是甲基，甲氧基，或氢；
R5是乙酰氧基，甲氧基，氯或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或氯；
或其药学上可接受的盐；
作为药物；
或者
R2是甲氧基，乙炔基，叠氮甲基，或氢；
R3是甲基，三氟甲基，氟，或氢；
R4是甲基，甲氧基，或氢；
R5是乙酰氧基，甲氧基，氯或氢；
X是OTBS，甲酰氧基，或硝基氧基甲基；
或其药学上可接受的盐；
作为药物。
6.下式的化合物：
[式A]
其中R1选自
或[式B]
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
条件是如果R1是[式B]，X是硝基氧基且R5是乙酰氧基，则R2-R4中至少一个不是氢；条件
是如果R1是[式B]，R3-R5是氢且X是羟基，则R2不是氢且不是甲氧基；条件是如果R1是[式B]，
R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；条件是如果R1是[式B]，R3-R5是氢且X是OTBS，则
R2不是甲氧基；以及条件是如果R1是甲氧基且X是硝基氧基，则R2不是氢。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
条件是如果R1是[式B]，R3-R5是氢且X是羟基，则R2不是氢且不是甲氧基；条件是如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；条件是如果R1是[式B]，R3-R5是氢且X
是OTBS，则R2不是甲氧基；以及条件是如果R1是甲氧基且X是硝基氧基，则R2不是氢；
或者
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，或卤素；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
条件是如果R1是[式B]，X是硝基氧基且R5是乙酰氧基，则R2-R4中至少一个不是氢；以及
条件是如果R1是甲氧基且X是硝基氧基，则R2不是氢；
或者
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，或(C1-C5)烷氧基；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
条件是如果R1是[式B]，X是硝基氧基且R5是乙酰氧基则R2-R4中至少一个不是氢；条件是
如果R1是[式B]，R2、R3和R5是氢且X是羟基，则R4不是甲氧基；以及条件是如果R1是甲氧基且X
是硝基氧基，则R2不是氢；
或者
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，或叠氮(C1-C4)烷基；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，羟基，甲酰氧基，乙酰氧基，硝基氧基，硝基氧基甲基，或卤素；
条件是如果R1是[式B]，X是硝基氧基且R5是乙酰氧基，则R2-R4中至少一个不是氢；条件
是如果R1是[式B]，R3-R5是氢且X是羟基，则R2不是甲氧基；条件是如果R1是[式B]，R3-R5是氢
且X是OTBS，则R2不是甲氧基；
或者
R2是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C2-C4)烯基或炔基，叠氮(C1-C4)烷基，或氢；
R3是(C1-C5)烷基，具有1-3个卤素取代基的(C1-C3)烷基，卤素或氢；
R4是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，或氢；
R5是(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，乙酰氧基，卤素或氢；
X是OTBS，甲酰氧基，乙酰氧基，或硝基氧基甲基；
条件是如果R1是[式B]，R3-R5是氢且X是OTBS，R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔布雷希特·博科索，马克·克鲁格，卡尔安东·克鲁格，西蒙·波尔沃蓓科，
申请(专利权)人：科隆大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE