用于治疗肿瘤疾病的组合物及其应用制造技术

一种药物组合物，它包括下列化合物的水溶液：ａ）一种通式Ⅳ的化合物，以及ｂ）一种通式Ⅲ的化合物，且其中通式Ⅳ的化合物与通式Ⅲ的化合物的重量比为４∶１且通式Ⅳ化合物与通式Ⅲ化合物的混合浓度为７０ｍｇ／ｍＬ－１５０ｍｇ／ｍＬ。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗肿瘤疾病的组合物及其应用的制作方法本案为分案申请，其母案申请日为1999年7月2日，申请号为99811314.X，专利技术名称为“用于给予苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和/或苯基乙酸盐的治疗方式”。1.专利
本专利技术涉及一种组合物及其在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。2.相关领域的描述在近三十年中对生长因子和生长抑制剂的研究表明可能存在与免疫系统互补的人体防护系统。可以将这种癌基因和肿瘤抑制基因表达的分化诱导物和调节物的防护系统称作“生化防护系统”或“BDS”。然而，免疫系统的主要目的是保护身体而抵抗外部的侵害；BDS的主要目的是保护身体而抵抗缺损细胞。人体肿瘤疾病(癌症、恶性肿瘤和良性肿瘤)是可由BDS抵抗的疾病的实例。可提供BDS成分的一类化合物是天然出现的氨基酸类似物和羧酸类。尽管不受理论束缚，但是天然出现的氨基酸类似物的抗癌保护机理可能是通过减少超甲基化基因的甲基化来诱导分化、接合谷氨酰胺以便抑制癌细胞生长、下调癌基因诸如网状激活系统(ras)或上调诸如GSTP1和GSTM1这样的解毒基因和诸如p53这样的肿瘤抑制基因、成视网膜细胞瘤基因和神经纤维瘤1型基因。不管具体的作用机理如何公知天然出现的氨基酸类似物可诱导异常细胞进行终末分化并通过程序性细胞死亡而死亡。不同于与化疗和放射疗法相关的坏死，染色细胞逐步被消除并被正常细胞所取代，从而导致愈合和功能重建。对下文一般称作“抗癌肽类”的天然出现的作为潜在抗癌剂的氨基酸类似物的研究开始于1967年，其中在癌症患者的血清肽内含物中观察到了明显缺陷。在八十年代中，由Burzynski在美国专利4,470,970中教导了从人尿中分离抗癌肽类级分和这些级分在肿瘤人癌症中的应用，将该专利文献说明书的全部内容引入本文作为参考。在这些组合物中，作为治疗癌症发挥作用是(a)3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮和(b)按4∶1质量比混合的苯乙酸钠和苯乙酰谷氨酰胺的混合物。将组合物(b)在下文中称作“抗癌肽类AS2-1”或简称为“AS2-1”。发现3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮可在治疗过程中的溶解时用氢氧化钠水解并中和成4∶1比例的苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰异谷氨酰胺。制备上述组合物的制剂且它们具有成功的前期临床活性。3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮可产生对培养的人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的抑制细胞效应。在给予3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮时还观察到了细胞系KMCH-1、KYN-1和KIM-1；大鼠Nb2淋巴瘤和人结肠腺癌的生长曲线的剂量依赖性抑制作用。进行体内实验，其中对植入了S180细胞或R-27人乳腺癌细胞的小鼠给予3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮或A10。在S180实验中，在给予3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮后，治疗小鼠的肝脏和肿瘤中的cAMP水平相对于对照小鼠明显升高。在R-27实验中，在注射A10后，观察到了3H-TdR的吸收抑制作用和生长曲线抑制作用。AS2-1或苯乙酸在乳腺癌细胞系HBL-100和Ki-1中产生剂量依赖性生长抑制作用且还可促进人前髓细胞白血病HL-60、慢性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤、鼠成纤维细胞瘤V7T、激素抗拒性前列腺腺癌PC3、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、恶性黑色素瘤和卵巢癌的细胞系中的终末分化或表型反转。AS2-1或苯乙酸可在培养的癌前期间充质C3H 10T1/2细胞中导致脂肪细胞转化并促进K562红白血病细胞中的血红蛋白产生。此外，且与目前标准化疗剂诸如5-氮杂-2-deoxycitidine的区别在于苯乙酸不会在癌前期C3H 10T1/2细胞中导致肿瘤发展。前期临床毒理学研究确定A10在小鼠体内的LD50为10.33g/kg/天。死亡动物的尸体解剖显示内脏扩散性充血、肺水肿和牙槽中的出血改变。在尸体解剖中，存活的试验动物与对照动物相同。慢性毒性研究显示180天后没有副作用。AS2-1在小鼠体内的LD50为2.83g/kg/天。死亡动物的尸体解剖显示内脏扩散性充血、肺水肿和牙槽中的出血改变以及胸腺塔迪厄点和充血。使用达1.11g/kg/天的慢性毒性研究显示365天后没有副作用。通过埃姆斯法观察到A10和AS2-1是非诱变的且在大鼠胚胎中观察到A10是非致畸的。有关毒理学研究的引人注目的观点在于通常没有在小鼠体内发现作为AS2-1的成分而且还是3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮的分解产物的苯乙酰谷氨酰胺而通常在人体内发现它。这提示人可能比小鼠表现出对A10和AS2-1更大的耐受性，且由此可能在人体内使用较高剂量的这两种组合物。正如下面所证明的，这一提示是确切的。在I期临床试验的毒性研究中，静脉给予剂量达2.21g/kg/天的A10涉及到最小的副作用包括发热反应、肌肉和关节疼痛、咽喉肌肉收缩、短期腹痛和恶心、头晕和头痛的单一发病率(《药物实验与临床研究》(Drugs Exptl.Clin.Res.)1986第12期增刊1，47-55)。口服给予剂量达238mg/kg/天的AS2-1涉及到患者体内的白细胞计数暂时轻度减少。注射剂量达160mg/kg/天的AS2-1涉及到最小的副作用包括轻度恶心和呕吐、皮肤过敏反应、血压中度升高、发热反应、白细胞计数轻度减少(每位患者)和3位患者体内的电解质轻度失衡。临床试验确定3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮即A10和AS2-1可有效地治疗癌症。Burzynski等(《药物实验与临床研究》(Drugs Exptl.Clin.Res.)第12期增刊1，25-35(1986))报导了以不超过0.16g/kg/天的剂量将抗癌肽类AS2-1(100mg/mL活性组分)的静脉溶液注入患者体内的治疗方案。在21个肿瘤疾病的病例中，观察到有6位患者完全缓解，2位患者部分缓解，7位患者保持稳定，而6位患者疾病发展。进行II期临床试验，其中给患有星形细胞瘤的患者以0.5-1.3g/kg/天的剂量水平输注A10(100mg/mL)或以0.2-0.5g/kg/天的剂量水平输注AS2-1(100mg/mL)，持续67-706天(参见《化疗最新进展》(Recent Advances in Chemotherapy)Adam，D.编辑，MunichFuturamed，1992)。在20位患者中，4位经历了完全反应，2位经历了部分反应，10位经历了稳定的病情，而4位经历病情发展。在Samid的美国专利5,605,930(将该文献的全部内容引入本文作为参考)中，将苯乙酸钠单独用于肿瘤人体癌症且给药剂量不超过0.3g/kg/天。然而，观察到了低的浓度、流速和静脉溶液剂量的许多缺陷。首先，Burzynski等(《药物实验与临床研究》(Drugs Exptl.Clin.Res.)第12期增刊1，11-16(1986))报导了使用5.0mg/mL的苯乙酸或抗癌肽类AS2-1可使HBL-100和Ki No.1肿瘤细胞系的集落完全减少。类似地，使用浓度为2.0mg/mL的3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮和浓度为3.0mg/mL的AS2-1观察到了人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的白细胞郁积。然而，3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮极难溶于水，而当对大鼠口服给药时，峰值血浆浓度约为0.2mg/mL，大约低于在组织培本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，它包括下列化合物的水溶液：　　　　ａ）一种通式Ⅳ的化合物：　　　　＊＊＊　　　　其中ｎ为０－５；Ｍ是氢、成盐阳离子、烷基（Ｃ↓［１－６］）、环烷基或芳基（Ｃ↓［６－１２］）；Ｒ和Ｒ↓［１］独立地选自Ｈ、低级烷氧基（Ｃ↓［１－６］）和低级烷基（Ｃ↓［１－６］）；　　　　Ｒ↓［２］选自下列通式Ⅱ：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｘ是卤素、低级烷基（Ｃ↓［１－６］）、低级烷氧基（Ｃ↓［１－６］）、环烷基、环烷氧基、芳基（Ｃ↓［６－１２］）、取代芳基或羟基；且ｎ为０、１、２、３或４；　　　　以及　　　　ｂ）一种通式Ⅲ的化合物：　　　　＊＊＊　　　　其中ｎ为０－５；Ｍ是氢、成盐阳离子、烷基（Ｃ↓［１－６］）、环烷基或芳基（Ｃ↓［６－１２］）；Ｒ和Ｒ↓［１］独立地选自Ｈ、低级烷氧基（Ｃ↓［１－６］）和低级烷基（Ｃ↓［１－６］）；Ｒ↓［２］选自通式Ⅱ；且　　　　其中通式Ⅳ的化合物与通式Ⅲ的化合物的重量比为４∶１且通式Ⅳ化合物与通式Ⅲ化合物的混合浓度为７０ｍｇ／ｍＬ－１５０ｍｇ／ｍＬ。

【技术特征摘要】
US 1998-7-23 09/1215671.一种药物组合物，它包括下列化合物的水溶液a)一种通式IV的化合物 其中n为0-5；M是氢、成盐阳离子、烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)；R和R1独立地选自H、低级烷氧基(C1-6)和低级烷基(C1-6)；R2选自下列通式II 其中X是卤素、低级烷基(C1-6)、低级烷氧基(C1-6)、环烷基、环烷氧基、芳基(C6-12)、取代芳基或羟基；且n为0、1、2、3或4；以及b)一种通式III的化合物 其中n为0-5；M是氢、成盐阳离子、烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)；R和R1独立地选自H、低级烷氧基(C1-6)和低级烷基(C1-6)；R2选自通式II；且其中通式IV的化合物与通式III的化合物的重量比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯坦尼斯劳R伯辛斯基，
申请(专利权)人：斯坦尼斯劳R伯辛斯基，
类型：发明
国别省市：US[美国]