用于治疗肿瘤的含糖脂组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗患有肿瘤的患者的药物组合物，所述药物组合物包含α‑Gal BOEL。本发明专利技术还涉及使用所述组合物治疗肿瘤的方法。本发明专利技术公开在肿瘤内注射α‑Gal BOEL之后，天然抗Gal抗体与从头表达的肿瘤α‑Gal表位的结合诱导炎症，从而产生抗Gal抗体介导的肿瘤细胞的调理作用以及其被抗原呈递细胞摄取。这些抗原呈递细胞迁移至引流淋巴结并且活化肿瘤特异性T细胞，从而将所治疗的肿瘤病变转化成原位自体肿瘤疫苗。这种疗法可应用于患有多种病变的患者并且应用于在肿瘤切除之前患者的新辅助疗法中。除了消退和/或破坏所治疗的肿瘤，这种疫苗将有助于在所治疗肿瘤的去除期间不可检测到的微转移的免疫介导的破坏。本发明专利技术进一步教导通过使用抑制免疫检查点分子的活性的抗体来增强抗肿瘤α‑Gal BOEL治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及用于治疗肿瘤的包含α-Gal糖脂(9Z，9’Z)-(2R)-3-(((2-(6-((3-(((2R，3R，4R，5S，6R)-3-乙酰胺基-5-(((2S，3R，4S，5S，6R)-3，5-二羟基-6-(羟甲基)-4-(((2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己酰胺基)乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)丙烷-1，2-二基双(十八-9-烯酸酯)(α-GalBOEL)的药物组合物。本专利技术还涉及使用所述组合物治疗肿瘤的方法。专利技术背景患有实体肿瘤的癌症患者中死亡的主要原因是手术后癌症复发，因为多发性转移是不可切除和/或任何治疗难治的。这些患者中的大多数被认为患有末期癌症疾病。由于没有可用治疗，许多这些患者在检测到转移性肿瘤病变之后数周或数月内死亡。肿瘤在癌症患者中发展，因为免疫系统不能检测到作为应该被破坏的细胞的肿瘤细胞。肿瘤细胞在大部分癌症患者中表达自体肿瘤抗原。这些自体肿瘤抗原可引发保护性抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞或肿瘤细胞膜必须通过抗原呈递细胞内化，以便诱导抗肿瘤免疫应答的发展。然而，癌症患者中的免疫系统展示针对肿瘤抗原的与以“隐身”方式进行的肿瘤早期发展相关的“无知”，因此其对于抗原呈递细胞是“不可见的”(PardollDM.Clin.Immunol.2000；95：S44-49；及DunnGP等人NatImmunol2002；3：991-8)。此外，肿瘤微环境和局部细胞因子环境通常是针对免疫功能抑制性的，并且能够主动诱导免疫细胞无反应性和死亡(MalmbergKJ.CancerImmunol.Immunother.2004；53∶879-92；LugadeAA等人J.Immunol.2005；174：7516-23)。这种转移性肿瘤病变的有效治疗需要两个组成部分：1.破坏足够大至通过视觉或通过成像技术检测到的病变，以及2.诱导针对肿瘤抗原的保护性抗肿瘤免疫应答。这种免疫应答产生不能通过视觉检测到且不能通过成像检测到的微转移的免疫介导的检测、消退和/或破坏。保护性抗肿瘤免疫应答的诱导需要通过抗原呈递细胞摄取肿瘤细胞或细胞膜并将其转运至引流淋巴结，其中所述抗原呈递细胞加工肿瘤抗原分子。这些肿瘤抗原中的大多数是对个体患者特异性的。免疫原性肿瘤抗原肽通过与分别用于活化肿瘤特异性CD8+和CD4+T细胞的I类或II类MHC分子缔合的抗原呈递细胞呈递。只有在这些T细胞通过加工的和呈递的肿瘤抗原肽活化后，这些淋巴细胞才能增殖、离开淋巴结、在体内循环、寻找且破坏表达肿瘤抗原的转移性肿瘤细胞。此外，虽然只有在它们被活化后，辅助T细胞才能够帮助B细胞产生针对肿瘤抗原的抗体。然而，由于肿瘤细胞自然进化为对抗原呈递细胞“不可见”，因此发展中肿瘤转移通常被免疫系统忽略至转移性肿瘤细胞甚至能够在淋巴结内增殖的程度。因此，引发有效抗肿瘤免疫应答需要肿瘤细胞有效靶向抗原呈递细胞。所需要的是在使得化合物将插入肿瘤细胞膜中并且天然存在的抗体将与引入的化合物相互作用的条件下将化合物引入肿瘤中(如通过非手术方法或手术方法)的组合物和方法。据信这种相互作用将诱导局部炎症以用于消退和/或破坏肿瘤且使肿瘤细胞和/或肿瘤细胞膜靶向抗原呈递细胞。此过程将在宿主中引发针对在微转移中表达肿瘤抗原的肿瘤细胞的保护性免疫应答，所述微转移不能通过视觉或通过成像检测到且因此不能通过切除术去除。US2006/251661描述了向肿瘤病变施用天然糖脂化合物的方法，所述肿瘤病变诱导肿瘤内与天然抗Gal抗体相互作用的α-Gal表位的局部表达。因此，需要提供一种将α-Gal分子并入肿瘤以便活化针对肿瘤的抗Gal介导的免疫应答的改进方法，还需要有助于所述方法的新型药物组合物。专利技术简述根据本专利技术的第一方面，提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含(9Z，9’Z)-(2R)-3-(((2-(6-((3-(((2R，3R，4R，5S，6R)-3-乙酰胺基-5-(((2S，3R，4S，5S，6R)-3，5-二羟基-6-(羟甲基)-4-(((2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己酰胺基)乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)丙烷-1，2-二-基双(十八-9-烯酸酯)(α-GalBOEL)。根据本专利技术的另一方面，提供一种包含α-GalBOEL与一种或多种另外的治疗剂的组合的药物组合物。根据本专利技术的另一方面，提供一种治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括：a)提供：i)包括至少一种肿瘤的受试者，所述肿瘤包含具有细胞表面的多个癌细胞；以及ii)如本文定义的药物组合物；以及b)将所述药物组合物引入所述肿瘤中。α-GalBOEL的治疗用途先前尚未在本领域中描述，用于治疗肿瘤的特定用途也尚未在本领域中描述。先前认为为了诱导免疫应答，具有复杂且冗长碳水化合物链的α-Gal糖脂是必要的(例如，如在US2006/251661的实施例和Galili等人，TheJournalofImmunology，2007，178：4676-4687中所描述)。源自兔红细胞的天然来源的这些复合碳水化合物包含α-Gal糖脂的未分级混合物，这些糖脂各自含有α-Gal表位。由聚糖生物合成产生的微观不均一性与由提取产生的化合物的不可分离混合物相结合使得衡量材料复杂且困难(Galili等人(2007)，同上)。然而，本专利技术人出人意料地发现含具有短碳水化合物链的α-Gal糖脂(如α-GalBOEL的短碳水化合物“功能性”基团)的单分子在治疗肿瘤中是有效的，并且具有易于生产、储存和施用的附加益处。还据信α-GalBOEL具有提高的水溶性，从而有利于注射液的形成。不受理论束缚，认为α-GalBOEL的间隔区组分提高了分子的溶解性。本文呈现了证明α-GalBOEL在治疗肿瘤中的用途的许多有益特性的数据。例如，α-GalBOEL展示与抗Gal抗体的有效结合(参见实施例1和图2)。此外，α-GalBOEL展示了通过诱导补体介导的癌细胞细胞溶解带来的有效特性(参见实施例2和图3)，并且在不存在补体的情况下细胞的存活力不受影响(参见实施例2和图4)，且α-GalBOEL能够有效地并入肿瘤细胞中(参见实施例2和图5)。此外，并入α-GalBOEL导致补体蛋白沉积到肿瘤细胞上(实施例3和图6)。此外，α-GalBOEL展示在体内功效模型中诱导针对远端转移的发展的保护性抗肿瘤免疫应答。这种作用取决于在所治疗的受试者中抗Gal的存在。在不存在抗Gal的情况下，没有观察到显著保护性抗肿瘤免疫应答(参见实施例4以及图7和8)。此外，α-GalBOEL和抗PD-1抗体组合显示优于单独抗PD-1抗体的优异体内活性(参见实施例5和图9)。附图简述图1：α-GalBOEL的结构。图2：用于证明α-GalBOEL结合抗Gal抗体的数据。图3：用于证明α-GalBOEL诱导补体介导的癌细胞细胞溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含(9Z，9’Z)‑(2R)‑3‑(((2‑(6‑((3‑(((2R，3R，4R，5S，6R)‑3‑乙酰胺基‑5‑(((2S，3R，4S，5S，6R)‑3，5‑二羟基‑6‑(羟甲基)‑4‑(((2R，3R，4S，5R，6R)‑3，4，5‑三羟基‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)‑4‑羟基‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)丙基)氨基)‑6‑氧代己酰胺基)乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)丙烷‑1，2‑二基双(十八‑9‑烯酸酯)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.09 US 61/9910601.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含(9Z，9’Z)-(2R)-3-(((2-(6-((3-(((2R，3R，4R，5S，6R)-3-乙酰胺基-5-(((2S，3R，4S，5S，6R)-3，5-二羟基-6-(羟甲基)-4-(((2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)氨基)-6-氧代己酰胺基)乙氧基)(羟基)磷酰基)氧基)丙烷-1，2-二基双(十八-9-烯酸酯)。2.如权利要求1限定的供使用的组合物，其中所述肿瘤是实体肿瘤、骨髓瘤或淋巴瘤。3.如权利要求1或权利要求2限定的供使用的组合物，其中所述肿瘤是来源于选自以下各项的器官的肿瘤：腹膜、肝、胰腺、肺、膀胱、前列腺、子宫、子宫颈、阴道、骨髓、乳腺、皮肤、脑、淋巴结、头和颈、胃、肠、结肠、肾、睾丸以及卵巢。4.如权利要求1至3中任一项限定的供使用的组合物，其中所述肿瘤包括原发性肿瘤和/或转移。5.如权利要求1至3中任一项限定的供使用的组合物，其中所述肿瘤包括黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤或癌细胞。6.如权利要求1至5中任一项限定的供使用的组合物，其用于通过注射施用。7.如权利要求1至6中任一项限定的供使用的组合物，其以一个剂量或多个剂量施用。8.如权利要求1至5中任一项限定的供使用的组合物，其是局部...

【专利技术属性】
技术研发人员：U加利利，C皮克福特，GJC格里菲斯，
申请(专利权)人：艾佳尔免疫有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB