抗肿瘤用的冷冻干燥组合物制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤用的冷冻干燥组合物。具体的，本发明专利技术涉及抗肿瘤用的药物组合物，其是活性药物与蛋白质经纳米分散技术处理后，制得的无菌冷冻干燥粉针剂。本发明专利技术还涉及配制注射用混悬液的方法，该方法包括向呈冷冻干燥粉针剂形式的药物组合物中添加0.9％氯化钠注射液的步骤。本发明专利技术药物组合物具有如本发明专利技术说明书所述优异技术效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗肿瘤用的冷冻干燥组合物，特别是涉及一种呈粉末状的卡巴他赛药物组合物，其可用于治疗肿瘤和/或癌症。本专利技术还涉及上述呈粉末状的卡巴他赛药物组合物的制备方法，这种组合物是一种可用于静脉内给予药理活性物质卡巴他赛的微粒载体。本专利技术中的卡巴他赛药物组合物实际上是含卡巴他赛的纳米颗粒胶体分散系统。卡巴他赛被包封在由蛋白质制成的聚合物壳体内或与蛋白质以缔合方式结合而形成纳米颗粒，这种冷冻干燥组合物复溶于水中时pH介于5.0～7.0范围，且形成的分散系统中颗粒平均直径不大于200nm。本专利技术冷冻干燥组合物制备不需要使用常规的表面活性剂或任何聚合物核心基质，并可进行无菌过滤。特别是，本专利技术具有特定水分含量范围的粉针剂具有优异的稳定性。
技术介绍
卡巴他赛，英文名CABAZITAXEL，其化学名为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧基-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫衫-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，分子式为C45H57NO14，结构式如下：卡巴他赛属于紫杉烷类抗肿瘤用的冷冻干燥组合物，它通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，属微管解聚抑制剂，它可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。卡巴他赛注射液，商品名：JEVTANA，规格为60mg，一支为60mg卡巴他赛溶于1.5ml吐温80溶液中，另一支为溶剂，为5.7ml的13％(w/w)乙醇水溶液，由赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)公司研发，于2010年6月17号被FDA批准上市。JEVTANA被推荐用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者。尽管卡巴他赛具有良好的抗肿瘤作用，但是其水溶性较差，约6μg/ml，因此临床上使用的卡巴他赛注射液需使用表面活性剂聚山梨酯80(即吐温-80)及助溶剂乙醇来达到溶解卡巴他赛的目的。虽然使用表面活性剂吐温80可以配制成注射液，但是吐温80在临床应用中易产生不良反应并引起较多的并发症，较为常见的包括严重的过敏反应、体液潴留等，因此临床使用时需采用激素类药物预先给药防止过敏，并需缓慢滴注(通常在1小时以上)。此外，吐温80还具有溶血性、黏性大，且不能与聚氯乙烯输送装置一起使用(倾向于浸出高毒性的邻苯二甲酸二乙基己酯)等问题，因此给临床应用带来诸多不便和安全性问题。为降低注射液静脉给药的副作用，一个有效的方法就是将药理活性物质包入微米或纳米级的粒子中。一方面，静脉注射的粒子可以缓释药理活性物质并延长其体内半衰期；另一方面，靶向材料可以将粒子中的药理活性物质靶向的释放。现有的涉及纳米粒子的制备技术中，如Abraxane的制备方法(CN1515244A)，将蛋白溶液与有机溶剂均匀混合并高压均浆，形成以药理活性物质为核心的白蛋白纳米颗粒。该专利中明确描述只有在非常低的有机相组分(＜3％，V/V)情况下制备的颗粒才能无菌过滤，有人多次重复前述专利实施例，尝试制备不同紫杉烷类化合物(如紫杉醇、多西紫杉醇及卡巴他赛)蛋白质纳米颗粒，不能实现其实施例及说明书中所描述的结果，颗粒稳定性均不理想，难以满足静脉给药需要，而且非常低的相组分意味着较大的水相体积(有机相中药物浓度确定时)及较长的制备时间。与异常低的相组分相对应的，其实施例中有机相及水相混合物均浆结束后药液中药物浓度均不高于5mg/ml。其他的纳米粒子制备技术中，中国专利技术专利公开CN102048695A通过蛋白的展开与再折叠或自组装将药理活性物质包入其中，形成蛋白纳米颗粒。有人多次重复前述专利中的实施例，也不能实现其实施例及说明书中所描述的结果，尤其在通过透析及其他方式去除小分子化合物过程中，蛋白纳米颗粒稳定性较差，原因可能为有机溶剂及蛋白变性剂长时间存在于纳米颗粒混悬液中，在小分子化合物完全除去之前已经对蛋白纳米颗粒的稳定性造成破坏。药品要经历较长时间的贮藏和运输。上述使用蛋白质作为药物载体形成的悬浮在液体中的蛋白纳米颗粒，其最终还需要将溶剂除去，通常而言采用冷冻干燥方法除去溶剂。除去溶剂后的载药蛋白纳米颗粒形成冷冻干燥形式的粉末组合物，在冷冻干燥前通常还可以添加适量冷冻干燥赋形剂例如甘露醇、蔗糖、乳糖等。这种经冷冻干燥形成的粉末组合物，密封在玻璃瓶中以供长期保存(通常为1～3年)，在临床使用前将其用溶剂重新溶解(通常亦称为复溶、重构等)，形成可静脉注射的混悬液。至关重要的是，相比于制备过程中纳米颗粒的粒度参数，临床使用前所配制的可静脉注射的混悬液，其中的纳米颗粒的粒度参数才是有临床意义的，因为在有些需要控制微粒大小的药物中，药物经长期存放(即通常所说的贮藏期)后微粒的大小可能会有变化，一旦存在这种变化，药物的以粒度表征的物理稳定性就是需要特别关注的。令人遗憾的是，已经发现，现有技术中使用白蛋白将卡巴他赛制成这些纳米颗粒悬液并经冷冻干燥后，这种冷冻干燥粉末在长期贮藏过程中微粒大小会发生不利的变化。因此，本领域仍然需要有新的方法制备稳定的抗肿瘤用的冷冻干燥组合物，特别是可用于静脉内给予药理活性物质卡巴他赛的微粒载体。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的主要目的是提供一种更好的用于体内递送卡巴他赛或其溶剂合物的药物组合物，此组合物是经冷冻干燥获得的粉末组合物，其在用常规注射溶媒复溶后，呈现为一种可用于静脉内给药的纳米颗粒胶体分散系统。本专利技术所提供的冷冻干燥组合物不需要使用目前卡巴他赛注射液中的乙醇及吐温80，避免了过敏反应的发生，解决了卡巴他赛注射液临床使用中容易发生严重毒副作用和输液时间较长的问题。本专利技术的另一目的是提供更好的用于体内递送卡巴他赛纳米颗粒胶体分散系统的制备方法。通过该方法制备的药物组合物的优点在于可通过孔径0.22μm的滤器进行除菌过滤，以制备可供静脉滴注的药物制剂。为此，本专利技术第一方面提供了一种抗肿瘤用的药物组合物，其是卡巴他赛与蛋白质经纳米分散技术处理后，制得的无菌冷冻干燥粉针剂。根据本专利技术第一方面的药物组合物，其中所述卡巴他赛被包被在蛋白质内或与蛋白质以缔合的方式结合而形成的纳米颗粒。在一个实施方案中，将呈冷冻干燥粉针剂形式的所述药物组合物1g加至0.9％氯化钠溶液20～50ml中分散均匀后，照《中华人民共和国药典》2015年版四部第0982节粒度和粒度分布测定法中的第三法即光散射法测定粒度和粒度分布，平均粒径在50～200nm范围，粒径小于50nm的微粒少于5％，粒径大于350nm的微粒少于5％。在一个实施方案中，平均粒径在100～200nm范围内。根据本专利技术第一方面的药物组合物，将该呈冷冻干燥粉针剂形式的药物组合物1g加至0.9％氯化钠溶液20ml中，轻轻振摇，记录至完全分散均匀且无未分散固体物的时间，作为分散时间，该分散时间为5～20分钟。在一个实施方案中，该分散时间为5～15分钟。根据本专利技术第一方面的药物组合物，将该呈冷冻干燥粉针剂形式的药物组合物1g加至0.9％氯化钠溶液20ml中，使分散均匀，测定该液体的pH值，该pH值在5.5～7.5范围内，例如在6.0～7.5范围内。根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗肿瘤用的药物组合物，其是卡巴他赛与蛋白质经纳米分散技术处理后，制得的无菌冷冻干燥粉针剂。

【技术特征摘要】
1.抗肿瘤用的药物组合物，其是卡巴他赛与蛋白质经纳米分散技术处理后，制得的无菌冷冻干燥粉针剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述卡巴他赛被包被在蛋白质内或与蛋白质以缔合的方式结合而形成的纳米颗粒。3.根据权利要求1的药物组合物，其中：将呈冷冻干燥粉针剂形式的所述药物组合物1g加至0.9％氯化钠溶液20～50ml中分散均匀后，照《中华人民共和国药典》2015年版四部第0982节粒度和粒度分布测定法中的第三法即光散射法测定粒度和粒度分布，平均粒径在50～200nm范围(例如平均粒径在100～200nm范围内)，粒径小于50nm的微粒少于5％，粒径大于350nm的微粒少于5％；将呈冷冻干燥粉针剂形式的药物组合物1g加至0.9％氯化钠溶液20ml中，轻轻振摇，记录至完全分散均匀且无未分散固体物的时间，作为分散时间，该分散时间为5～20分钟，例如为5～15分钟；将呈冷冻干燥粉针剂形式的药物组合物1g加至0.9％氯化钠溶液20ml中，使分散均匀，测定该液体的pH值，该pH值在5.5～7.5范围内，例如在6.0～7.5范围内；该药物组合物照《中华人民共和国药典》2015年版四部第0832节水分测定法中的第一法即费休氏法中的容量滴定法测定水分，水分在0.5～5.0％范围内，例如在0.8～2.6％范围内；和/或将该呈冷冻干燥粉针剂形式的药物组合物压制成直径10mm、厚度2.5mm、硬度1kg的圆形片剂并测定该片剂的接触角，该片剂具有30～80°的接触角，例如具有35～75°的接触角，例如具有40～70°的接触角。4.根据权利要求1的药物组合物，其中：所述蛋白质带有巯基或二硫键；例如，所述的蛋白质优选天然蛋白质；所述的蛋白质更优选人血白蛋白；所述卡巴他赛是卡巴他赛本身或者其溶剂合物；所述卡巴他赛为非晶体、结晶体或两者的混合物；优选卡巴他赛为非晶体，因为非晶体更易于溶解和吸收，从而达到更高的生物利用度；所述卡巴他赛溶剂合物选自卡巴他赛与丙酮、乙醇、乙醇/水混合溶剂、丁醇合物、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、水、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等形成的溶剂合物。5.根据权利要求1的药物组合物，其中：所述冷冻干燥粉针剂形式是无菌冻干的块状物或者粉末；和/或其中还含有冻干保护剂或称为冻干赋形剂及蛋白稳定剂；其中所述冻干保护剂选自甘露醇、天冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、氨基酸、右旋糖苷之一或其任意组合，其中优选的冻干保护剂为甘露醇；所述蛋白稳定剂选自海藻...

【专利技术属性】
技术研发人员：温光辉，宛六一，邓硕，
申请(专利权)人：北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11