分枝杆菌抗原组合物制造技术

本发明专利技术提供一种抗原组合物，所述抗原组合物包含：(a)第一分枝杆菌抗原多肽或第一分枝杆菌多核苷酸；和(b)第二分枝杆菌抗原多肽或第二分枝杆菌多核苷酸；其中：(i)所述第一分枝杆菌抗原多肽包含与SEQ?ID?NO：1或7的氨基酸序列具有至少70％的氨基酸序列同一性的多肽序列，或具有其至少7个连续氨基酸的其片段；(ii)所述第一分枝杆菌多核苷酸包含编码所述第一分枝杆菌抗原多肽的多核苷酸序列；(iii)所述第二分枝杆菌抗原多肽包含与SEQ?ID?NO：5的氨基酸序列具有至少70％的氨基酸序列同一性的多肽序列，或具有其至少7个连续氨基酸的其片段；和(iv)所述第二分枝杆菌多核苷酸包含编码所述第二分枝杆菌多肽的多核苷酸序列。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分枝杆菌抗原组合物本专利技术涉及分枝杆菌多核苷酸和多肽，涉及其片段或变体，涉及其抑制剂，涉及与其结合的抗体，涉及载体和微生物载体，涉及治疗性组合物如针对分枝杆菌感染的疫苗，并且涉及用于检测分枝杆菌感染的存在的组合物和方法。微生物如沙门氏菌属(Salmonella)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、志贺氏菌属(Shigella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)和分枝杆菌属(Mycobacteria)的物种能 够形成胞内感染。这些感染可能是绝对胞内的，或可能包含胞内成分和胞外成分二者。通常，这些微生物不能在体内例如在血流中自由循环，并且因此通常对药物治疗方案没有响应。多药耐药性微生物的发展加剧了与治疗胞内感染相关的困难。由于突变随时间积累以及后续的突变基因向其他生物体的水平和垂直的转移，整个种类的抗生素已经失去活性。由于类似的原因，已不能证明疫苗治疗是对胞内微生物有效的。结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis) (MTB)和紧密相关的物种组成一小组已知为结核分枝杆菌复合体(Mycobacterium tuberculosiscomplex, MTC)的分枝杆菌。该组包括五种不同的物种结核分枝杆菌(M. tuberculosis),田鼠分枝杆菌(M. microti),牛分枝杆菌(M. bovis), M. caneti和非洲分枝杆菌(M. africanum)。其他分枝杆菌在人类和动物中也是致病性的，例如，鸟分枝杆菌副结核亚种(M. avium subsp. paratuberculosis),其在反会动物中引起约尼病(Johne' s disease),牛分枝杆菌，其在牛中引起结核病(tuberculosis),鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌(M. intracellulare)，其在免疫受损的患者(例如，AIDS患者、和骨髓移植患者)中引起结核病，以及麻风分枝杆菌(M. leprae),其在人类中引起麻风病(leprosy)。另一种重要的分枝杆菌物种是母牛分枝杆菌(M. vaccae)。作为结核病感染(TB)的发病原因，结核分枝杆菌(M. tuberculosis)在世界范围内是细菌感染疾病引起的死亡的主要原因一一潜在的感染影响多至世界人口的三分之一。世界卫生组织(WHO)估计每年全世界发生近九百万例TB新病例，近两百万例死亡。2005年，最大数量的TB新病例发生在东南亚(占全球发病病例的34% )，估计在撒哈拉以南非洲地区(sub-Saharan Africa)的发病率为每100，000人口近350例。然而，TB感染不限于发展中国家自二十世纪八十年代末期以来，英国观察到结核病的复现，并且目前每年有超过8000例新病例——比率为每100，000人口 14. O例。这些新病例中有大约40%发生在伦敦地区，在伦敦地区感染率为每100，000人口 44. 8例。最佳的患者管理需要尽可能早地开始药物治疗并且分离感染的个体。不进行治疗的话，每名患有活动期TB病的个体平均每年传染10-15人。TB感染通常可以通过6个月疗程的抗生素进行治疗；然而，患者对长期药物治疗的依从性是变化的，有的患者经常在他们的症状停止时就停止治疗。不能完成治疗可能促进多药耐药性分枝杆菌的发展。术语“潜伏期”与“持久性”同义，并且描述一种低代谢活性的可逆状态，在这种状态中，分枝杆菌细胞可以以有限的细胞分裂或没有细胞分裂存活延长的时间期间。在潜伏期(即，潜伏的感染)期间，与分枝杆菌感染相关的临床症状没有变得明显。然而，环境刺激一例如，营养可用性和/或局部溶解的氧浓度的增加，可以诱导潜伏分枝杆菌的再激活。在活动性感染过程中，分枝杆菌(例如，结核分枝杆菌)表现出高代谢活性并且快速复制，导致带有相关临床症状的活动性分枝杆菌感染的发展。体外研究已经表明分枝杆菌如结核分枝杆菌能够适应并且在营养贫瘠和氧气贫瘠的条件下存活，并且可以在一定范围的营养可用性和氧张力下生长。在体外适应碳饥饿和/或低溶解氧张力促进向可能与体内潜伏类似的非复制持续状态的转换。怀疑分枝杆菌的胞内存活和繁殖是分枝杆菌疾病进展的主要支持因素。存在大量潜伏感染分枝杆菌的无症状的个体是控制分枝杆菌感染的主要问题，尤其是控制结核分枝杆菌感染的主要问题。另外，通过皮肤检测来检测潜伏分枝杆菌感染的常规方法可能受到BCG疫苗接种和暴露于环境分枝杆菌的损害。针对结核分枝杆菌的疫苗预防的有效性已经广泛变化。目前的结核分枝杆菌疫苗，BCG，是牛分枝杆菌的减毒毒株。其针对儿童中严重的TB并发症是有效的，但是其效力在成年人中、特别是在种族之间有很大不同。BCG疫苗接种已经用来预防结核性脑膜炎·(tuberculous meningitis),并且帮助防止结核分枝杆菌向肺外部位的扩散,但是不能预防感染。BCG的有限功效和TB的全球流行性已经引起产生新的更有效的疫苗的国际性的尝试。WO 03/004520(以本申请人的名义，通过引用结合于此)描述了不同亚组的分枝杆菌基因的鉴定，这些基因的表达在分枝杆菌潜伏期过程中被诱导或上调。具体地，与不是营养-不足(nutrient-starving)并且支持所述分枝杆菌的指数生长的培养条件相比较，在营养-不足培养条件下，在分枝杆菌培养过程中，这一确定的亚组的分枝杆菌基因的表达被诱导或上调。WO 03/035681(以本申请人的名义，通过引用结合于此)描述了不同亚组的分枝杆菌基因的鉴定，这些基因的表达在分枝杆菌潜伏期过程中被下调。具体地，与不是营养-不足并且支持所述分枝杆菌的指数生长的培养条件相比较，在营养-不足培养条件下，这一确定的亚组的分枝杆菌基因的表达被下调。WO 03/000721(以本申请人的名义，通过引用结合于此)描述了不同亚组的分枝杆菌基因的鉴定，与在37°C测量至少40%空气饱和的溶解氧张力相比较，这些基因的表达在由低溶解氧张力(在37°C测量至多10%空气饱和)限定的生长条件下连续培养分枝杆菌的过程中被诱导或上调。考虑到分枝杆菌感染的日益增加的威胁和全球流行性，需要新的策略来更有效的预防、治疗和诊断分枝杆菌感染。本专利技术提供一种抗原组合物，所述抗原组合物包含第一分枝杆菌抗原和第二分枝杆菌抗原；其中所述第一分枝杆菌抗原包含⑴与选自SEQ ID NOs :1，3，5，7和56的潜伏期-调节多肽的氨基酸序列具有至少70%的氨基酸序列同一性的多肽序列，或具有其至少7个连续氨基酸的其片段；或(ii)编码(i)所述的多肽序列的多核苷酸序列；或与选自SEQ ID NOs :2,4,6,8和57的潜伏期-调节多核苷酸的核酸序列具有至少70%的核苷酸序列同一'丨生的多核苷酸序列，或具有其至少21个连续的核苷酸的其片段；并且其中所述第二分枝杆菌抗原不同于所述第一分枝杆菌抗原。当用于本文时，术语“分枝杆菌的”或“分枝杆菌”包括下述物种草分枝杆菌(M. phlei),耻垢分枝杆菌(M. smegmatis),非洲分枝杆菌(M. africanum), M. caneti,偶发分枝杆菌(M. fortuitum),瘰疬分枝杆菌(M. marinum),溃瘍分枝杆菌(M. ulcerans),结核分枝杆菌(M. 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈尔斯·卡罗尔，伊珀·霍尔，安·威廉斯，
申请(专利权)人：健康保护局，
类型：
国别省市：