经修饰的Rv3616c蛋白质及其作为药物特别是用于预防结核再活动的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及经修饰的结核分枝杆菌(Mycobacterium / 6 /γ 7θ5·Υ5·)Κν3616(3蛋白质，相关多核苷酸以及此类蛋白质和多核苷酸在治疗或预防结核中的用途，特别是在预防或治疗潜伏性结核病中和在预防或延迟结核再活动中的用途。
技术介绍
结核(TB)是通过由结核分枝杆菌及其他分枝杆菌属(Mycobacterium")物种感染引起的慢性传染病。它是发展中国家中的主要疾病，以及全世界的发达地区中的渐增问题。超过20亿人被认为感染TB杆菌，其中每年约920万TB新病例和170万死亡。由TB杆菌感 染的那些中的10%将发展活动性TB，具有活动性TB的每个人每年平均感染10 - 15个其他人。虽然每年发生率在全球已达到峰值，但由于人口增长死亡和病例数目仍是上升的(World Health Organisation Tuberculosis Facts 2008)。结核分枝杆菌通过呼吸途径感染个体。肺泡巨噬细胞吞食该细菌，但它能够通过抑制与酸性溶酶体的吞噬体融合而存活且增殖。涉及CD4+和CD8+ T细胞的复杂免疫应答跟着发生，最终导致肉芽肿的形成。对于结核分枝杆菌作为病原体的成功关键的是下述事实分离但未根除的细菌可以持续长时期，使得个体易受活动性TB的后期发展影响。少于5%的受感染个体在感染后第一年内发展活动性TB。肉芽肿可以持续数十年，并且被认为含有处于休眠状态、剥夺氧和营养素的活结核分枝杆菌。然而，近来，已提出处于休眠状态的大多数细菌位于传播遍及体内的非巨噬细胞细胞类型中(Locht等人，Expert Opin. Biol. Ther. 2007 7 (11) : 1665-1677)。当宿主的天然免疫和病原体之间的平衡改变时，例如由于免疫抑制事件，活动性TB的发展发生(Anderson P Trends inMicrobiology 2007 15 (I) :7-13 ；Ehlers S Infection 2009 37 (2) :87-95)。描述在潜伏性TB和活动性TB之间的平衡的动态假设也已得到提议(Cardana P-JInflammation & Allergy - Drug Targets 2006 6:27-39 ；Cardana P-J Infection 200937 (2) :80-86)o尽管感染可以对于相当大的时间段是无症状的，但活动性疾病最通常表现为肺的急性炎症，导致疲劳、重量减轻、发热和持续性咳嗽。如果未治疗，那么一般导致严重并发症和死亡。结核一般可以使用延长的抗生素治疗得到控制，尽管此类治疗不足以预防疾病的传播。活动性受感染个体可以主要是无症状的，但一段时间是接触传染的。此外，尽管顺应治疗方案是关键的，但患者行为难以监控。某些患者不完成疗程，这可以导致无效治疗和药物抗性的发展。多药抗性TB (MDR-TB)是未能响应第一线用药的形式。所有TB病例的5%是MDR-TB，其中估计490，000个新MDR-TB病例每年发生。当对于第二线用药的抗性在MDR-TB之上发展时，广泛药物抗性TB (XDR-TB)发生。估计每年出现事实上无法治疗的XDR-TB的40，000 个新病例(World Health Organisation Tuberculosis Facts 2008)。即使抗生素治疗的全过程完成，由结核分枝杆菌的感染也可能未从受感染个体中根除，并且可以作为可以再活动的潜伏性感染保留。为了控制结核的传播，有效疫苗接种计划和疾病的精确早期诊断具有最大限度的重要性。目前，用活细菌的疫苗接种是用于诱导保护性免疫的最广泛使用的方法。用于这个目的的最常见的分枝杆菌属是卡介苗{Bacillus Calme11e-Guerin) (BCG),牛分枝杆菌(M.的无毒株,其超过60年前首次开发。然而,BCG的安全和功效是争论的来源-虽然在儿童中保护免于表现严重疾病，但BCG在成人生命中不预防潜伏性TB的建立或肺疾病的再活动。另外，某些国家例如美国未用这种试剂给普通民众接种疫苗。目前在临床开发中的几乎所有新生成的TB疫苗已设计为预暴露的疫苗。这些包括亚单位疫苗，其在加强通过先前BCG疫苗接种诱导的免疫中是特别有效的，和晚期活分枝杆菌疫苗，其旨在用更有效和/或更安全的菌株替换BCG。尽管这些疫苗旨在改善对感染的抗性，但它们作为在潜伏性TB病例中的暴露后或治疗疫苗可能是更不有效的(Lin MY等 A Endocrine, Metabolic & Tmmune Disorders - Drug Targets 2008 8:15-29)。US20080269151的实施例2公开了特定经修饰的Rv3616c蛋白质的克隆、构建和表达,包括ΔΤΜ-1，其中残基150 - 160已缺失的Rv3616c多肽(US20080269151的SEQ IDNo: 22) ; ΛΤΜ-2，其中残基 101 - 203 已缺失的 Rv3616c 多肽(US20080269151 的 SEQ IDNo: 24);和其中Rv3616c的残基150 - 160已替换为抗原TbH9的序列(US20080269151的 SEQ ID No: 60)。专利技术概述 本专利技术一般涉及经修饰的Rv3616c多肽或编码其的多核苷酸在潜伏性分枝杆菌感染领域中的用途。另外，本专利技术涉及特定经修饰的Rv3616c蛋白质。本专利技术人已惊讶地发现破坏Rv3616c序列的特定区域的疏水性可以导致改善的表达,而无对免疫原性性质的有害影响。经修饰的Rv3616c蛋白质具有作为TB抗原的用途，特别是作为潜在TB抗原的用途。在其最广泛的方面，本专利技术提供了其中对应于H37Rv序列的残基134-183的氨基酸残基的疏水性已被破坏的经修饰的Rv3616c蛋白质,适当地其中对应于H37Rv序列的残基135-154的氨基酸残基的疏水性已被破坏的经修饰的Rv3616c蛋白质。在本专利技术的一个方面，提供的是经修饰的Rv3616c蛋白质，所述经修饰的Rv3616c蛋白质包含第一种多肽和第二种多肽，所述第一种多肽相对于所述第二种多肽定位朝向经修饰的Rv3616c蛋白质的C末端,并且其中 (i)所述第一种多肽是与SEQID No: I的残基1-133具有至少90%同一性的序列；和 (ii)所述第二种多肽是与SEQID No: I的残基184-392具有至少90%同一性的序列； 其中所述第一种和第二种多肽是直接或间接连接的。在本专利技术的第二个方面，提供的是经修饰的Rv3616c蛋白质，所述经修饰的Rv3616c蛋白质包含第一种多肽和第二种多肽，所述第一种多肽相对于所述第二种多肽定位朝向经修饰的Rv3616c蛋白质的C末端,并且其中 (i)所述第一种多肽是在SEQID No: I的残基1-133内的至少100个氨基酸的邻接序列；和 (ii)所述第二种多肽是在SEQID No: I的残基184-392内的至少155个氨基酸的邻接序列；其中所述第一种和第二种多肽是直接或间接连接的。在本专利技术的第三个方面，提供的是经修饰的Rv3616c蛋白质，所述蛋白质包含Rv3616c序列，或可替代地基本上由Rv3616c序列组成或由Rv3616c本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N布莱斯，J布朗，AM格利纳斯，P梅滕斯，D墨菲，
申请(专利权)人：葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司，葛兰素集团有限公司，
类型：
国别省市：
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