用于治疗癌症的抗CCR4抗体和4‑1BB激动剂的组合制造技术

本公开内容描述了包含特异性结合人CCR4的抗体和选择性4‑1BB激动剂的组合疗法，以及所述组合疗法用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2014年5月21日提交的美国临时申请No.62/001,534的权益，其全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及可用于治疗癌症的组合疗法。特别地，本专利技术涉及包含特异性结合人CC趋化因子受体4(CCR4)的抗体和4-1BB蛋白的激动剂的组合疗法。专利技术背景已经认识到趋化因子是正常免疫监视和应答所必需的以及血细胞生成、血管生成、病毒感染的控制和T细胞分化中的几种其它功能所必需的基础白细胞运输的关键组分(Baggiolini等人，Ann.Rev.Immunol.15：675(1997)；Zou等人，Nature393：595(1998)；Tachibana等人，Nature393：591(1998))。生物活性的这种多样阵列，包括对白细胞的一系列促炎效应的介导，例如趋化性的触发、脱颗粒、脂质介质的合成和整联蛋白活化，以及它们在炎性疾病的引发和维持中的关键作用，已经使趋化因子和趋化因子受体成为有吸引力的新的一组治疗靶标。趋化因子受体4(CCR4)由Power等人鉴定(J.Biol.Chem.270：19495-19500(1995)；Genbank登录号X85740)和Meyer等人(J.Biol.Chem.271(24)：14445-14451(1996)；Genbank登录号X94151)。CCR4是七次跨膜G蛋白偶联受体，并在Th2细胞和调节性T细胞上选择性表达(D'Ambrosio等人，J.Immunol.161：5111-5115(1998))。正常细胞例如Th2细胞上的CCR4表达可以被配体，特别是巨噬细胞衍生的趋化因子(MDC)部分调节(Mariani等人，Eur.J.Immunol.34：231-240(2004))，而癌细胞上的配体的调节还不清楚。已经表明，抗CCR4单克隆抗体选择性地耗竭效应子型FoxP3+CD4+调节性T细胞，从而引发人中的抗肿瘤免疫应答(Sugiyama等人，Proc.Nat.Acad.Sci.110(44)：17945-17950(2003))。KW-0761(莫加利珠单抗或POTELIGEOTM)在日本被批准用于复发性或难治性CCR4阳性成人T细胞白血病/淋巴瘤和复发性或难治性CCR4阳性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。KW-0761是免疫球蛋白G亚类1(IgG1)κ同种型的人源化单克隆抗体，其靶向CCR4表达细胞并已显示通过ADCC耗竭表达CCR4的T淋巴细胞的能力。KW-0761由于在恒定(Fc)区从复合型寡糖的去岩藻糖基化而具有增强的ADCC活性。(Ishii等人，ClinicalCancerResearch16：1520-31(2010)；Shitara等人，HumanCDR-graftedantibodyandantibodyfragmentthereof，美国专利号7,504,104；美国专利号8,491,901)。最初被鉴定为在活化的T细胞上表达的诱导型共刺激受体的4-1BB(CD137和TNFRSF9)是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的跨膜糖蛋白。对4-1BB的当前理解指出表达通常是活化依赖性的，并且涵盖免疫细胞的广泛子集，包括活化的NK和NKT细胞，调节性T细胞，树突状细胞(DC)包括滤泡DC，刺激的肥大细胞，分化髓样细胞，单核细胞，嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞(Wang等人，ImmunolRev.229(1)：192-215(2009))，和活化的B细胞(Zhang等人，JImmunol.184(2)：787-795(2010))。也已经在肿瘤脉管系统(BrollK等人，AmJClinPathol.115(4)：543-549(2001)；Seaman等人，CancerCell11(6)：539-554(2007))和动脉粥样硬化内皮(Olofsson等，Circulation117(10)：1292-1301(2008))上证实了4-1BB表达。刺激4-1BB(4-1BBL)的配体在活化的抗原呈递细胞(APC)、骨髓祖细胞和造血干细胞上表达。在B细胞受体结合时，激活的正常人B细胞上的4-1BB与其配体的相互作用刺激增殖并增强存活(Zhang等人，JImmunol.184(2)：787-795(2010))。在两项已发表的研究中研究了4-1BB结合在B细胞淋巴瘤中的潜在影响。几种类型的人原代NHL样品的评价表明，4-1BB主要在浸润性T细胞而不是淋巴瘤细胞上表达(Houot等人，Blood114(16)：3431-3438(2009))。将4-1BB激动剂加入具有利妥昔单抗和NK细胞的B淋巴瘤细胞的体外培养物导致增加的淋巴瘤杀伤(Kohrt等人，Blood117(8)：2423-2432(2011))。此外，在食蟹猴中以0.001-100mg/kg的剂量使用PF-05082566(抗4-1BB激发型单克隆抗体)的两个实验中进行了B细胞免疫分型；在这些实验中，外周血B细胞数量不变或减少。4-1BB在幼稚T细胞的表面上是不可检测的，但是在激活时表达增加。在4-1BB激活时，作为TNFR相关因子(TRAF)家族的促存活成员的TRAF-1和TRAF-2被募集到4-1BB胞质尾区，导致NFκB和有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶级联(包括ERK，JNK和p38MAP激酶)的下游激活。NFκB活化导致Bfl-1和Bcl-XL(Bcl-2家族的促存活成员)的上调。促凋亡蛋白Bim以TRAF-1和ERK依赖性方式下调(Sabbagh等人，JImmunol.180(12)：8093-8101(2008))。报道已经显示，4-1BB激发型mAb增加共刺激分子表达并显著增强溶细胞T淋巴细胞反应，导致在多种模型中的抗肿瘤功效。4-1BB激发型mAb已经在单一疗法和组合疗法的预防和治疗设置中表现出功效，并且已经建立了持久的抗肿瘤保护性T细胞记忆应答(Lynch等人，ImmunolRev.222：277-286(2008))。4-1BB激动剂还在多种自身免疫模型中抑制自身免疫应答(Vinay等人，JMolMed84(9)：726-736(2006))。概述本文提供了用于治疗个体中的癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用抗CCR4抗体和4-1BB激动剂。还提供了药物。在一些实施方案中，所述药物包含与4-1BB激动剂组合用于治疗癌症的抗CCR4抗体。在其它实施方案中，药物包含与抗CCR4抗体组合用于治疗癌症的4-1BB激动剂。其它实施方案提供了抗CCR4抗体在制备用于当与4-1BB激动剂组合施用时治疗个体中的癌症的药物中的用途，以及4-1BB激动剂在制备用于当与抗CCR4抗体组合施用时治疗个体中的癌症的药物中的用途。其它实施方案提供了抗CCR4抗体和4-1BB激动剂在制备用于治疗个体中的癌症的药物中的用途。在一些实施方案中，药物包括试剂盒，并且试剂盒还包括包装插页，其包含用于将抗CCR4抗体与4-1BB激动剂组合使用以治疗个体中的癌症的说明书。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用包含耗竭CD4+T细胞的试剂和4-1BB激动剂的组合疗法。在一些实施方案中，CD4+T细胞是FoxP3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗个体中的癌症的方法，其包括向所述个体施用抗CC趋化因子受体4(CCR4)抗体和4‑1BB激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.21 US 62/001,5341.一种用于治疗个体中的癌症的方法，其包括向所述个体施用抗CC趋化因子受体4(CCR4)抗体和4-1BB激动剂。2.权利要求1的方法，其中所述4-1BB激动剂是4-1BB激发型单克隆抗体。3.权利要求1或2的方法，其中所述抗CCR4抗体包含重链和轻链，其中所述重链和轻链分别包含SEQIDNO：15和SEQIDNO：16；并且其中所述4-1BB激动剂是包含重链和轻链的4-1BB激发型单克隆抗体，其中所述重链和轻链分别包含SEQIDNO：21和SEQIDNO：22。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述抗CCR4抗体和所述4-1BB激动剂同时或相继施用。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述抗CCR4抗体在与4-1BB激动剂分开的时间施用。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述癌症是实体瘤。7.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述癌症是头/颈鳞状细胞癌，直肠癌，结肠癌，鳞状细胞肺癌，甲状腺癌，膀胱癌，黑素瘤，宫颈癌，前列腺癌，乳腺癌，子宫/子宫内膜癌，胰腺癌，肺腺癌，卵巢癌或乳头状肾癌。8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述抗CCR4抗体以约0.5、1、2、3、5或10mg/kg的剂量施用。9.一种包含抗CC趋化因子受体4(CCR4)抗体的药物，用于与4-1BB激动剂组合用于治疗个体中的癌症。10.一种包含抗CC趋化因子受体4(CCR4)抗体的药物，用于与4-1BB激动剂组合用于治疗个体中的癌症，其中所述抗CCR4抗体包含重链和轻链，其中所述重链和轻链分别包含SEQIDNO：15和SEQIDNO：16；并且其中所述4-1BB激动剂是包含重链和轻链的4-1BB激发型单克隆抗体，其中所述重链和轻链分别包含SEQIDNO：21和SEQIDNO：22。11.一种包含4-1BB激动剂的药物，用于与抗CC趋化因子受体4(CCR4)抗体组合用于治疗个体中的癌症。12.一种包含4-1BB激动剂的药物，用于与抗CC趋化因子受体4(CCR4)抗体组合用于治疗个体中的癌症，其中所述抗CCR4抗体包含重链和轻链，其中所述重链和轻链分别包含SEQIDNO：15和SEQIDNO：16；并且其中所述4-1BB激动剂是包含重链和轻链的4-1BB激发型单克隆抗体，其中所述重链和轻链分别包含SEQIDNO：21和SEQIDNO：22。13.权利要求8至12中任一项的药物，其中所述抗CCR4抗体以约0.5、1、2、3...

【专利技术属性】
技术研发人员：林家扬，陈士浩，李丽芬，S·坡特鲁里，D·希利，M·马歇尔，泽田尚树，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，协和发酵麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：美国;US