本发明专利技术提供了一种用于治疗和/或预防异常骨代谢的药物组合物，其靶向在破骨细胞中强烈表达的基因所编码的蛋白。具体地，提供了一种含有抗体的药物组合物，所述抗体特异性地识别人Siglec-15且展示抑制破骨细胞形成的活性等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了一种用于治疗和/或预防异常骨代谢的药物组合物，其靶向在破骨细胞中强烈表达的基因所编码的蛋白。具体地，提供了一种含有抗体的药物组合物，所述抗体特异性地识别人Siglec-15且展示抑制破骨细胞形成的活性等。 FERM BP-10999 2008.08.28【专利说明】新颖的抗-SIGLEC-15抗体
本专利技术涉及可用作异常骨代谢的治疗剂和/或预防剂的物质以及治疗和/或预防 异常骨代谢的方法。
技术介绍
已知骨骼为动态性器官，其通过重复形成和吸收，进行持续重建，从而改变其本身 的形态并维持血钙水平。健康的骨骼维持由成骨细胞进行的骨形成和由破骨细胞进行的骨 吸收之间的平衡关系，从而骨量保持恒定。然而，当骨形成和骨吸收之间的平衡被破坏时， 则发生诸如骨质疏松症等异常骨代谢（参见，例如，非专利文献1和2)。 作为调节骨代谢的因子，报道了很多全身性激素以及局部性细胞因子，且这些因 子互相合作以形成和维持骨（参见，例如，非专利文献1和3)。作为因衰老导致的骨组织的 变化，骨质疏松症的发病众所周知，但是其发病机理包含各种因素，如性激素的分泌降低以 及该激素受体异常、骨局部细胞因子表达变动、老化基因的表达、破骨细胞或成骨细胞的分 化衰退或功能不全，因此，难以将它理解为单纯的年龄相关的生理现象。原发性骨质疏松症 主要分为由雌激素分泌降低导致的绝经后骨质疏松症和由老龄化导致的老年性骨质疏松 症，但为了阐明其发病机理和开发针对它的治疗剂，在骨形成和骨吸收的调节机制方面的 基础研究的进展很重要。 破骨细胞是源自造血干细胞的多核细胞，通过在破骨细胞粘附的骨表面上释放氯 离子和氢离子，破骨细胞使骨表面与破骨细胞之间的间隙成为酸性，并且还分泌作为酸性 蛋白酶的组织蛋白酶K等（参见，例如，非专利文献4)。这引发磷酸钙的降解、酸性蛋白酶 的活化以及骨基质蛋白的降解，导致骨吸收。 业已发现破骨细胞前体细胞通过存在于骨表面上的成骨细胞/基质细胞的细胞 膜上表达的RNAKL (NF-K B配体的受体活化因子)的刺激，分化为破骨细胞（参见，例如，非 专利文献5和6)。已发现RNAKL是成骨细胞/基质细胞所产生的膜蛋白，其表达受骨吸收 因子的调节，RNAKL诱导破骨细胞前体细胞向成熟的多核破骨细胞的分化等（参见，例如， 非专利文献5和7)。此外，已经发现敲除RNAKL的小鼠发生（develop)骨硬化病样疾病，并 因此，已经证明RNAKL是生理性的破骨细胞分化诱导因子（参见，例如，非专利文献8)。 使用二膦酸盐、活性维生素D3、降钙素及其衍生物、激素例如雌二醇、SERM (选择性 雌激素受体调节剂)、依普黄酮、维生素K2 (四烯甲萘醌)、PTH和钙制剂等作为治疗骨代谢疾 病或缩短治疗时间的药物。但是，这些药物不会总是表现出令人满意的治疗效果，已经需要 开发具有更有效的治疗效果的药物。 免疫细胞的细胞膜被多种聚糖(诸如唾液酸化的聚糖）高度覆盖，所述聚糖被各 种聚糖结合蛋白识别。结合唾液酸的免疫球蛋白样凝集素(在下文中称为"Siglec"）为识 别并结合唾液酸化的聚糖的I型膜蛋白家族。许多Siglec在免疫细胞的细胞膜上表达， 并识别类似地存在于免疫细胞的细胞膜上的唾液酸，调节细胞相互作用或细胞功能，并被 认为参与免疫应答（参见，例如，非专利文献9)。然而，也有很多尚未阐明其生理功能的 Siglec分子。最近报道Siglec-15 (结合唾液酸的免疫球蛋白样凝集素15)为属于Siglec 的分子（参见，例如，非专利文献10)，其与被称为CD33L3 (CD33分子样3)的分子相同。 该分子从鱼类到人类是进化高度保守的，业已发现在人脾和淋巴结的树突细胞和/或巨噬 细胞中强表达。此外，使用唾液酸探针的结合测试的结果是：已经发现人Siglec-15结合 Neu5Ac a 2_6GalNAc，且小鼠 Siglec-15 进一步结合 Neu5Ac a 2_3Gal P l-4Glc 等（参见，例 如，非专利文献10)。直至最近，还未揭示Siglec-15的生理作用，但业已报道，随着破骨细 胞的分化和成熟，Siglec-15的表达增加，通过用RNA干扰使Siglec-15的表达下降，可以抑 制破骨细胞的分化（参见，例如，PTL 1)。此外，在PTL 2 (2009年4月16日公开）和PTL 3 (2010年10月14日公开）中已经首次公开了抗-Siglec-15抗体对破骨细胞分化的作 用。此外，在PTL 4中也已经公开了抑制破骨细胞分化的抗体，但是，对具有更有效的作用 的抗体的寻找仍在继续。 现有技术文件 专利文献 专利文献 I: WO 07/093042 专利文献2: WO 09/48072 专利文献 3: WO 10/117011 专利文献 4: WO 11/041894 非专利文献 非专利文献 I: Endocrinological Review, (1992) 13，第 66-80 页 非专利文献 2: Principles of Bone Biology, Academic Press, New York, (1996) 第87-102页 非专利文献 3: Endocrinological Review, (1996) 17，第 308-332 页 非专利文献 4: American Journal of Physiology, (1991) 260，C1315-C1324 非专利文献 5: Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, (1998) 95，第 3597-3602 页 非专利文献 6: Cell, (1998) 93，第 165-176 页 非专利文献 7: Journal of Bone and Mineral Research, (1998) 23，S222 非专利文献 8: Nature, (1999) 397，第 315-323 页 非专利文献 9: Nature Reviews Immunology, (2007) 7，第 255-266 页 非专利文献 10: Glycobiology, (2007) 17，第 838-846 页。
技术实现思路
专利技术所要解决的问题 本专利技术的目的在于提供：在各种形式的异常骨代谢(可见为骨质疏松症、类风湿性关节 炎、癌的骨转移等）中特异表达的基因；抑制破骨细胞的分化和成熟及其活性的物质；以及 异常骨代谢的治疗剂和/或预防剂。 解决问题的手段 为了找到对异常骨代谢具有治疗和/或预防效果的物质，本专利技术的专利技术人以阐明破骨 细胞的分化、成熟和活化机制为目标进行了研究。结果本专利技术的专利技术人发现随着破骨细胞 的分化和成熟，Siglec-15基因的表达增加，还发现特异性地结合Siglec-15的抗体可以抑 制破骨细胞的分化。此外，本专利技术的专利技术人人源化了已经得到的大鼠抗-小鼠Siglec-15 抗体从而完成了本专利技术。 具体地，本专利技术包括下述专利技术。 (1) 一种抗体或所述抗体的抗原结合片段，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗体或所述抗体的抗原结合片段，其特征在于：重链序列含有具有CDRH1、CDRH2和CDRH3的可变区，且所述CDRH1包含由SEQ ID NO: 31表示的氨基酸序列，所述CDRH2包含由SEQ ID NO: 32表示的氨基酸序列，且所述CDRH3包含由SEQ ID NO: 33表示的氨基酸序列或在其中包含1‑3个氨基酸取代的氨基酸序列；且轻链序列含有具有CDRL1、CDRL2和CDRL3的可变区，且所述CDRL1包含由SEQ ID NO: 34表示的氨基酸序列，所述CDRL2包含由SEQ ID NO: 35表示的氨基酸序列，且所述CDRL3包含由SEQ ID NO: 36表示的氨基酸序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：昼间由晴，长谷川淳，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。