【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及封装有能够表达流感病毒的血凝素(ha)的核酸的脂质颗粒，以及使用所述脂质颗粒的疫苗组合物。
技术介绍
1、季节性流感感染是由甲型和乙型流感病毒引起的呼吸道感染，并且通常在某些季节流行。甲型和乙型流感病毒是在基因组中具有八个负链rna区段的包膜病毒。其中一个rna区段编码ha，ha是病毒表面的一种糖蛋白。ha与气道上皮细胞表面上的唾液酸结合，使病毒能够入侵宿主细胞。流感的季节性流行影响10亿人，严重影响300万至500万人，并导致30万至50万人死亡(非专利文献1)。
2、用于预防季节性流感并含有ha作为主要成分的疫苗包括鸡蛋衍生的灭活裂解流感疫苗、培养细胞衍生的灭活裂解流感疫苗和重组ha疫苗(非专利文献2)。
3、疫苗诱导主要针对ha免疫显性区域的抗体应答，但是病毒可以通过突变(抗原漂移)持续改变ha的抗原性，以容易地逃避宿主的保护性免疫应答(非专利文献3)。
4、季节性流感疫苗是从世界卫生组织(who)每年公布的推荐毒株或抗原性与推荐毒株相似的病毒株生产的。如果疫苗株的抗原性与流行株匹配，则疫苗具有中等效力比，否则疫苗具有低效力比(非专利文献4)。用雪貂标准抗血清对疫苗株的抗原性的分析表明，就疫苗对甲型流感h3n2亚型病毒的效力比而言，疫苗病毒株获得ha中的突变以在鸡蛋中有效增殖，并且结果，针对地方性毒株的抗原性降低(非专利文献5)。因此，需要开发更有效的季节性流感疫苗。
5、近年来，包含编码ha的mrna的脂质纳米颗粒(lnp)(lnp-mrna)已被报道为具有新
6、引用列表
7、专利文献
8、专利文献1：国际公布第wo 2015/164674号
9、专利文献2：国际公布第wo 2018/078053号
10、非专利文献
11、非专利文献1：nature reviews disease primers,4,article number:3,2018.
12、非专利文献2：american family physician,102(8),505-507,2020.
13、非专利文献3：nature reviews drug discovery,14,167-182,2015.
14、非专利文献4：plos one,12(1),e0169528,2017.
15、非专利文献5：the new england journal of medicine,378,7-9,2018.
16、非专利文献6：nature communications,9,article number:3361,2018.
技术实现思路
0、专利技术概述
1、技术问题
2、从副作用和效力的角度来看，没有一种常规流感疫苗是令人满意的。就当今最常用的四价裂解疫苗而言，已知如果疫苗与地方性病毒株的抗原性匹配，则表现出中等的效力比，否则效力比会显著降低。因此，免疫原性薄弱、高度依赖地方性病毒株的预测以及易受流感病毒突变的影响是问题所在。根据本专利技术，封装有能够表达流感病毒的ha的核酸的脂质颗粒可以在个体接受者的细胞中有效表达ha，并且通过激活免疫系统表现出高预防效果和/或治疗效果。此外，脂质颗粒对抗原性不匹配的流感病毒和突变病毒也有效。
3、本专利技术的目的是提供用于预防和/或治疗如上所述的流感病毒感染的有效疫苗。
4、解决问题的方法
5、本专利技术人发现，封装有能够表达流感病毒的ha的核酸的脂质颗粒解决了上述问题，从而完成了本专利技术。
6、即，本专利技术涉及以下[1]至[56]。
7、[1]一种脂质颗粒，所述脂质颗粒封装有能够表达流感病毒的血凝素(ha)蛋白的核酸，其中脂质包括具有通式(ia)的阳离子脂质或其药学上可接受的盐：
8、[化1]
9、
10、其中
11、r1和r2各自独立地代表c1-c3烷基基团；
12、l1代表任选地具有一个或更多个c2-c4烷酰氧基基团的c17-c19烯基基团；
13、l2代表任选地具有一个或更多个c2-c4烷酰氧基基团的c10-c19烷基基团，或任选地具有一个或更多个c2-c4烷酰氧基基团的c10-c19烯基基团；并且
14、p为3或4。
15、[2]根据[1]所述的颗粒，其中通式(ia)中的r1和r2的每一个为甲基基团。
16、[3]根据[1]或[2]所述的颗粒，其中通式(ia)中的p为3。
17、[4]根据[1]至[3]中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l1为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c17-c19烯基基团。
18、[5]根据[1]至[4]中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l2为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c10-c12烷基基团，或任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c10-c19烯基基团。
19、[6]根据[1]至[4]中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l2为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c10-c12烷基基团，或任选地具有一个或更多个乙酰氧基团基的c17-c19烯基基团。
20、[7]根据[1]至[6]中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l1为(r)-11-乙酰氧基-cis-8-十七烯基基团、cis-8-十七烯基基团或(8z,11z)-十七碳二烯基基团。
21、[8]根据[1]至[7]中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l2为癸基基团、cis-7-癸烯基基团、十二烷基基团或(r)-11-乙酰氧基-cis-8-十七烯基基团。
22、[9]根据[1]所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
23、[化2]
24、
25、[10]根据[1]所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
26、[化3]
27、
28、[11]根据[1]所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
29、[化4]
30、
31、[12]根据[9]或[10]所述的颗粒，其中所述脂质还包括两亲性脂质、甾醇和peg脂质。
32、[13]根据[11]所述的颗粒，其中所述脂质还包括两亲性脂质、甾醇和peg脂质。
33、[14]根据[12]所述的颗粒，其中所述两亲性脂质为选自由二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺组成的组中的至少一种。
34、[15]根据[13]所述的颗粒，其中所述两亲性脂质为选自由二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺组成的组中的至少一种。
35、[16]根据[12]或[14]所述的颗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种脂质颗粒，所述脂质颗粒封装有能够表达流感病毒的血凝素(HA)蛋白的核酸，其中
2.根据权利要求1所述的颗粒，其中通式(Ia)中的R1和R2的每一个为甲基基团。
3.根据权利要求1或2所述的颗粒，其中通式(Ia)中的p为3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒，其中通式(Ia)中的L1为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的C17-C19烯基基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒，其中通式(Ia)中的L2为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的C10-C12烷基基团，或任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的C10-C19烯基基团。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒，其中通式(Ia)中的L2为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的C10-C12烷基基团，或任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的C17-C19烯基基团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的颗粒，其中通式(Ia)中的L1为(R)-11-乙酰氧基-cis-8-十七烯基基团、cis-8-十七烯基基团或(8Z,11Z)-十七碳二烯基基
8.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒，其中通式(Ia)中的L2为癸基基团、cis-7-癸烯基基团、十二烷基基团或(R)-11-乙酰氧基-cis-8-十七烯基基团。
9.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
10.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
11.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
12.根据权利要求9或10所述的颗粒，其中所述脂质还包括两亲性脂质、甾醇和PEG脂质。
13.根据权利要求11所述的颗粒，其中所述脂质还包括两亲性脂质、甾醇和PEG脂质。
14.根据权利要求12所述的颗粒，其中所述两亲性脂质为选自由二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺组成的组中的至少一种。
15.根据权利要求13所述的颗粒，其中所述两亲性脂质为选自由二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺组成的组中的至少一种。
16.根据权利要求12或14所述的颗粒，其中所述甾醇为胆固醇。
17.根据权利要求13或15所述的颗粒，其中所述甾醇为胆固醇。
18.根据权利要求12、14和16中任一项所述的颗粒，其中所述PEG脂质为1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油甲氧基聚乙二醇和/或N-[甲氧基聚(乙二醇)2000]氨基甲酰]-1,2-二肉豆蔻酰氧基丙基-3-胺。
19.根据权利要求13、15和17中任一项所述的颗粒，其中所述PEG脂质为1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油甲氧基聚乙二醇和/或N-[甲氧基聚(乙二醇)2000]氨基甲酰]-1,2-二肉豆蔻酰氧基丙基-3-胺。
20.根据权利要求12至19中任一项所述的颗粒，其中所述两亲性脂质、所述甾醇、所述阳离子脂质和所述PEG脂质的脂质组成为按摩尔量计两亲性脂质5％至25％、甾醇10％至55％、阳离子脂质40％至65％和PEG脂质1％至5％。
21.根据权利要求20所述的颗粒，其中所述两亲性脂质的比例为10％至25％。
22.根据权利要求12、14、16和18中任一项所述的颗粒，其中所述两亲性脂质、所述甾醇、所述阳离子脂质和所述PEG脂质的脂质组成为按摩尔量计两亲性脂质5％至15％、甾醇35％至50％、阳离子脂质40％至55％和PEG脂质1％至3％。
23.根据权利要求22所述的颗粒，其中所述两亲性脂质、所述甾醇、所述阳离子脂质和所述PEG脂质的比例分别为10％至15％、35％至45％、40％至50％和1％至2.5％。
24.根据权利要求23所述的颗粒，其中所述PEG脂质的比例为1％至2％。
25.根据权利要求13、15、17和19中任一项所述的颗粒，其中所述两亲性脂质、所述甾醇、所述阳离子脂质和所述PEG脂质的脂质组成为按摩尔量计两亲性脂质10％至25％、甾醇10％至50％、阳离子脂质40％至65％和PEG脂质1％至3％。
26.根据权利要求25所述的颗粒，其中所述甾醇、所述阳离子脂质和所述PEG脂质的比例分别为10％至45％、42.5％至65％和1％至2.5％。
27.根据权利要求26所述的颗粒，其中所述PEG脂质的比例为1％至2％。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的颗粒，其中脂质的总重量与所述核酸的重量之比为15至30。
29.根据权利要求28所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种脂质颗粒，所述脂质颗粒封装有能够表达流感病毒的血凝素(ha)蛋白的核酸，其中
2.根据权利要求1所述的颗粒，其中通式(ia)中的r1和r2的每一个为甲基基团。
3.根据权利要求1或2所述的颗粒，其中通式(ia)中的p为3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l1为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c17-c19烯基基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l2为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c10-c12烷基基团，或任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c10-c19烯基基团。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l2为任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c10-c12烷基基团，或任选地具有一个或更多个乙酰氧基基团的c17-c19烯基基团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l1为(r)-11-乙酰氧基-cis-8-十七烯基基团、cis-8-十七烯基基团或(8z,11z)-十七碳二烯基基团。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒，其中通式(ia)中的l2为癸基基团、cis-7-癸烯基基团、十二烷基基团或(r)-11-乙酰氧基-cis-8-十七烯基基团。
9.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
10.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
11.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述阳离子脂质具有以下结构式：
12.根据权利要求9或10所述的颗粒，其中所述脂质还包括两亲性脂质、甾醇和peg脂质。
13.根据权利要求11所述的颗粒，其中所述脂质还包括两亲性脂质、甾醇和peg脂质。
14.根据权利要求12所述的颗粒，其中所述两亲性脂质为选自由二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺组成的组中的至少一种。
15.根据权利要求13所述的颗粒，其中所述两亲性脂质为选自由二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺组成的组中的至少一种。
16.根据权利要求12或14所述的颗粒，其中所述甾醇为胆固醇。
17.根据权利要求13或15所述的颗粒，其中所述甾醇为胆固醇。
18.根据权利要求12、14和16中任一项所述的颗粒，其中所述peg脂质为1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油甲氧基聚乙二醇和/或n-[甲氧基聚(乙二醇)2000]氨基甲酰]-1,2-二肉豆蔻酰氧基丙基-3-胺。
19.根据权利要求13、15和17中任一项所述的颗粒，其中所述peg脂质为1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油甲氧基聚乙二醇和/或n-[甲氧基聚(乙二醇)2000]氨基甲酰]-1,2-二肉豆蔻酰氧基丙基-3-胺。
20.根据权利要求12至19中任一项所述的颗粒，其中所述两亲性脂质、所述甾醇、所述阳离子脂质和所述peg脂质的脂质组成为按摩尔量计两亲性脂质5％至25％、甾醇10％至55％、阳离子脂质40％至65％和peg脂质1％至5％。
21.根据权利要求20所述的颗粒，其中所述两亲性脂质的比例为10％至25％。
22.根据权利要求12、14、16和18中任一项所述的颗粒，其中所述两亲性脂质、所述甾醇、所述阳离子脂质和所述peg脂质的脂质组成为按摩尔量计两亲性脂质5％至15％、甾醇35％至50％、阳离子脂质40％至55％和peg脂质1％至3％。
23.根据权利要求22所述的颗粒，其中所述两亲性脂质、所述甾醇、所述阳离子脂质和所述peg脂质的比例分别为10％至15％、35％至45％、40％至50％和1％至2.5％。
24.根据权利要求23所述的颗粒，其中所述peg脂质的比例为1％至2％。
25.根据权利要求13、15、17和19中任一项所述的颗粒，其中所述两亲性脂质、所述甾醇、所述阳离子脂质和所述peg脂质的脂质组成为按摩尔量计两亲性脂质10％至25％、甾醇10％至50％、阳离子脂质40％至65％和peg脂质1％至3％。
26.根据权利要求25所述的颗粒，其中所述甾醇、所述阳离子脂质和所述peg脂质的比例分别为10％至45％、42.5％至65％和1％至2.5％。
27.根据权利要求26所述的颗粒，其中所述peg脂质的比例为1％至2％。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的颗粒，其中脂质的总重量与所述核酸的重量之比为15至30。
29.根据权利要求28所述的颗粒，其中脂质的总重量与所述核酸的重量之比为15至25。
30.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：友泽尚德，丹羽贵子，沼田幸伸，小泉诚，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：
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