糖脂化合物及其在治疗肿瘤中的用途制造技术

本发明专利技术涉及新型糖脂化合物和包含所述糖脂的药物组合物以及制备所述糖脂的方法。本发明专利技术还涉及用于治疗肿瘤的所述糖脂和使用所述糖脂治疗肿瘤的方法。

Glycolipid compounds and their use in the treatment of tumors

The invention relates to a novel glycolipid compound, a pharmaceutical composition containing the glycolipid and a method for preparing the glycolipid. The invention also relates to the glycolipids used for treating tumors and the method of treating tumors with the glycolipids.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖脂化合物及其在治疗肿瘤中的用途专利
本专利技术涉及新型糖脂化合物和包含所述糖脂的药物组合物以及制备所述糖脂的方法。本专利技术还涉及用于治疗肿瘤的所述糖脂和使用所述糖脂治疗肿瘤的方法。专利技术背景患有实体肿瘤的癌症患者中死亡的主要原因是手术后癌症复发，因为多发性转移是不可切除和/或任何治疗都难治的。这些患者中的大多数被认为患有末期癌症疾病。由于他们没有可用治疗，这些患者中的许多在检测到转移性肿瘤病变之后数周或数月内死亡。肿瘤在癌症患者中发展，因为免疫系统不能检测到作为应该被破坏的细胞的肿瘤细胞。肿瘤细胞在大部分癌症患者中表达自体肿瘤抗原。这些自体肿瘤抗原可引发保护性抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞或肿瘤细胞膜必须通过抗原呈递细胞内化，以便诱导抗肿瘤免疫应答的发展。然而，癌症患者中的免疫系统展示出针对与以“隐秘”方式进行的肿瘤早期发展相关的肿瘤抗原的“忽视”，因此其对于抗原呈递细胞是“不可见的”(PardollDM.Clin.Immunol.2000;95:S44-49；和DunnGP等人NatImmunol2002;3:991-8)。此外，肿瘤微环境和局部细胞因子环境通常是针对免疫功能抑制性的，并且能够主动诱导免疫细胞无反应性和死亡(MalmbergKJ.CancerImmunol.Immunother.2004;53:879-92；LugadeAA等人J.Immunol.2005;174:7516-23)。这种转移性肿瘤病变的有效治疗需要两个组成部分：1.破坏足够大至通过视觉或通过成像技术可检测到的病变，以及2.诱导针对肿瘤抗原的保护性抗肿瘤免疫应答。这种免疫应答导致不能通过视觉检测到且不能通过成像检测到的微转移的免疫介导的检测、消退和/或破坏。保护性抗肿瘤免疫应答的诱导需要通过抗原呈递细胞摄取肿瘤细胞或细胞膜并将其转运至引流淋巴结，其中所述抗原呈递细胞加工肿瘤抗原分子。这些肿瘤抗原中的大多数是对个体患者特异性的。免疫原性肿瘤抗原肽通过与分别用于活化肿瘤特异性CD8+和CD4+T细胞的I类或II类MHC分子缔合的抗原呈递细胞呈递。只有在这些T细胞被加工的和呈递的肿瘤抗原肽活化后，这些淋巴细胞才能增殖、离开淋巴结、在体内循环、寻找且破坏表达肿瘤抗原的转移性肿瘤细胞。此外，虽然只有在它们被活化后，辅助T细胞才能够帮助B细胞产生针对肿瘤抗原的抗体。然而，由于肿瘤细胞自然进化为对抗原呈递细胞“不可见”，因此发展中肿瘤转移通常被免疫系统忽略至转移性肿瘤细胞甚至能够在淋巴结内增殖的程度。因此，引发有效抗肿瘤免疫应答需要肿瘤细胞有效靶向抗原呈递细胞。所需要的是在使得化合物将插入肿瘤细胞膜中并且天然存在的抗体将与引入的化合物相互作用的条件下将化合物引入肿瘤中(如通过非手术方法或手术方法)的组合物和方法。据信这种相互作用将诱导局部炎症以用于消退和/或破坏肿瘤且使肿瘤细胞和/或肿瘤细胞膜靶向抗原呈递细胞。此过程将在宿主中引发针对在微转移中表达肿瘤抗原的肿瘤细胞的保护性免疫应答，所述微转移不能通过视觉或通过成像检测到且因此不能通过切除术去除。US2006/251661描述了向肿瘤病变施用天然糖脂化合物的方法，所述肿瘤病变诱导肿瘤内与天然抗Gal抗体相互作用的α-Gal表位的局部表达。因此需要提供能够直接递送至肿瘤中以便活化针对肿瘤的免疫应答的替代糖脂化合物。专利技术概述根据本专利技术的第一个方面，提供了选自式(I)、(II)和(III)的化合物的糖脂化合物或其药学上可接受的盐：。根据本专利技术的一个进一步方面，提供了药物组合物，其包含选自式(I)、(II)和(III)的化合物的糖脂化合物或如本文定义的其药学上可接受的盐。根据本专利技术的一个进一步方面，提供了选自式(I)、(II)和(III)的化合物的糖脂化合物或如本文定义的其药学上可接受的盐或如本文定义的药物组合物，其用于治疗肿瘤。根据本专利技术的一个进一步方面，提供了药物组合物，其包含选自式(I)、(II)和(III)的化合物的糖脂化合物或如本文定义的其药学上可接受的盐与一种或多种额外治疗剂的组合。根据本专利技术的一个进一步方面，提供了治疗对象的肿瘤的方法，其包括：a)提供：i)包括至少一种肿瘤的对象，所述肿瘤包含具有细胞表面的多个癌细胞；和ii)选自式(I)、(II)和(III)的化合物的糖脂化合物或如本文定义的其药学上可接受的盐或药物组合物；和b)将所述糖脂或组合物引入所述肿瘤中。附图简述图1：从如本文实施例1中制备的式(I)的化合物(Galili-CMG2-DOPE)的抗Gal招募测定获得的数据。图2：从如本文实施例2中制备的式(II)的化合物(Galili-T17DOPE)的抗Gal招募测定获得的数据。图3：从如本文实施例1中制备的式(I)的化合物(Galili-CMG2-DOPE)的补体依赖性细胞毒性测定获得的数据。图4：从如本文实施例2中制备的式(II)的化合物(Galili-T17DOPE)的补体依赖性细胞毒性测定获得的数据。图5：从如本文实施例3中制备的式(III)的化合物(GalNAc-Gal-GlcNAc-Ad-DOPE)的补体依赖性细胞毒性测定获得的数据。专利技术详述根据本专利技术的第一个方面，提供了选自式(I)、(II)和(III)的化合物的糖脂化合物或如前文定义的其药学上可接受的盐。本文所述的专利技术提供了能够插入被治疗肿瘤内的肿瘤细胞的细胞膜中的糖脂(即式(I)、(II)和(III)的化合物)。据信本专利技术的糖脂在肿瘤病变中的存在导致通过免疫介导的炎性过程的肿瘤的破坏或消退，所述免疫介导的炎性过程由存在于对象中的天然抗Gal抗体和式(I)和(II)的化合物(分别如本文作为实施例1和2所述制备)的α-Gal表位之间的相互作用诱导。此外，该治疗将被治疗肿瘤转化为引发全身保护性抗肿瘤免疫应答的疫苗，其通过免疫破坏转移性肿瘤细胞来防止远处转移的发展。除了针对α-Gal的抗体外，人血清还含有针对其它碳水化合物的抗体。A型血类型2线性三糖(GalNAcα1-3-Gal-β1-4GlcNAc，GalNAc表位)是可被人血清中的天然抗体识别的一种此类聚糖(vonGunten,S.等人(2009)J.AllergyClin.Immunol.123,1268–76.e15;和Bovin(2013)Biochemistry(Moscow)78(7),786-797)。这些抗体也可用于诱导用含有GalNAc表位的糖脂标记的肿瘤细胞的免疫杀伤。式(III)的糖脂化合物(如本文作为实施例3所述制备)是含有GalNAc表位的糖脂，其被合成以评价存在于人血清中的抗体是否可以选择性识别用该糖脂标记的细胞并刺激标记的细胞的补体介导的裂解。本文所述的专利技术包括疗法治疗方式，其包括但不限于特定糖脂的肿瘤内递送，被称为式(I)、(II)和III)的化合物，其携带α-Gal或GalNAc表位，并且因此可以被称为“α-Gal糖脂”或“GalNAc糖脂”。α-Gal或GalNAc糖脂插入被治疗病变内的肿瘤细胞的细胞膜的外小叶中。α-Gal或GalNAc糖脂在肿瘤病变中的存在实现了两个目标：1.通过炎性过程的肿瘤病变的免疫介导破坏，所述炎性过程在肿瘤病变内通过天然抗Gal或抗GalNAc抗体和插入肿瘤细胞膜中的α-Gal或GalN本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自式(I)、(II)和(III)的化合物的糖脂化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.选自式(I)、(II)和(III)的化合物的糖脂化合物或其药学上可接受的盐：。2.药物组合物，其包含如权利要求1中定义的糖脂化合物或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1中定义的糖脂化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2中定义的药物组合物，其用于治疗肿瘤。4.如权利要求3中定义的所用的糖脂或组合物，其中所述肿瘤是实体肿瘤、骨髓瘤或淋巴瘤。5.如权利要求3或权利要求4中定义的所用的糖脂或组合物，其中所述肿瘤是来源于选自以下的器官的肿瘤：腹膜、肝、胰腺、肺、膀胱、前列腺、子宫、子宫颈、阴道、骨髓、乳腺、皮肤、脑、淋巴结、头和颈、胃、肠、结肠、肾、睾丸以及卵巢。6.如权利要求3至5中任一项中定义的所用的糖脂或组合物，其中所述肿瘤包括原发性肿瘤和/或转移。7.如权利要求3至6中任一项中定义的所用的糖脂或组合物，其中所述肿瘤包括黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤或癌细胞。8.如权利要求3至7中任一项中定义的所用的糖脂或组合物，其通过注射施用。9.如权利要求3至8中任一项中定义的所用的糖脂或组合物，其以一个剂量或多个剂量施用。10.如权利要求3至9中任一项中定义的所用的糖脂或组合物，其是局部应用，如局部软膏、局部洗剂或局部溶液。11.如权利要求3至10中任一项中定义的所用的糖脂或组合物，其另外包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。12.如权利要求3至11中任一项中定义的所用...

【专利技术属性】
技术研发人员：NV博文，AB图齐科夫，EY科查吉纳，S亨利，G格里菲思，S肖，
申请(专利权)人：艾佳尔免疫有限公司，科德生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB