用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的含有disorazole及其衍生物的药物制造技术

本发明专利技术涉及通式（１）的ｄｉｓｏｒａｚｏｌｅ，其用作药物，优选用于治疗肿瘤疾病，特别是在对其它活性成分耐药的情况下和转移癌中。其可能的应用不限于肿瘤疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的含有disorazole及其衍生物的药物的制作方法对于接下来的数年，在全世界范围内预期肿瘤病和肿瘤相关的死亡病例会有显著增加。在2001年，全世界大约有1千万人患有癌症，超过6百万人死于该疾病。肿瘤的发生是植物界、动物界和人类中高等生物的重要疾病。一般公认的癌症发生的多步骤模型假设，作为个体细胞中多次突变积聚的结果，所述细胞在增殖和分化行为方面发生改变，通过良性中间阶段，最终达到伴有转移的恶性状态。术语癌症或肿瘤包含了超过200种不同疾病的临床情况。肿瘤病可以以良性或恶性方式发生。最重要的肿瘤是肺、乳腺、胃、宫颈、前列腺、头颈部、大肠和小肠、肝脏以及血液系统的肿瘤。在病程、预后和治疗行为方面有很大差异。在确认的病例中超过90％涉及实体肿瘤，所述肿瘤特别是在晚期或转移时治疗困难或不可治疗。癌症控制的三个支柱仍然是手术切除、放射和化疗。尽管已取得了很大进展，尚未能开发出使存活时间显著延长或甚至于完全治愈广泛散播的实体肿瘤的药物。因此专利技术用于控制癌症的新药是很有意义的。本专利技术涉及disorazole-除外disorazole A1-和disorazole的衍生物，以及其作为药物的用途，特别是用于治疗人和哺乳动物的良性和恶性肿瘤。现已惊人地发现，disorazole E1和D1特别具有突出的对多种人类肿瘤细胞系的细胞毒性作用。在纳摩尔和皮摩尔浓度，卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌和乳腺癌细胞的分裂等受到抑制。disorazole E1和D1的作用在此是细胞周期依赖性的，甚至于在纳摩尔浓度，细胞周期被控制在G2/M期，癌细胞被迫进入凋亡。还可进一步显示，所要求保护的disorazole的抗增殖作用是特别基于对微管蛋白聚合的有效抑制。Disorazole E1还特别对紫杉醇以及长春地辛耐药细胞系有高度活性。本专利技术还创造性地显示，disorazole E1在生物学作用方面高度有效，因此可在用于控制癌症的药物中用作活性化合物。这一点特别要紧，因为disorazole A1不适于用作细胞抑制剂(G.Hoefle，Gesellschaft für Biotechnologische Forschung[生物技术研究学会]GBF的1999/2000年度报告，p.103)。在使用例如携带NCI-H460肿瘤异种移植物的裸鼠-但不限于此-的治疗试验中，对于i.v.给药的disorazole E1，可以观察到肿瘤生长的显著减少，甚至是在不产生重量减轻或可能甚至死亡的剂量下。天然物质是药物研究领域中新主导结构的重要来源，并且在某些情况下还直接适于开发新的药物(Y.-Z.Shu，J.Nat.Prod.，1998，61，1053-1071)。已知许多天然物质具有强细胞毒性作用(V.J.Ram，S.Kumari，DNP，2001，14(8)，465-482)。已知disorazole组的天然物质是从纤维堆囊菌菌株So cel2的细菌中分离的(R.Jansen，H.Irschik，H.Reichenbach，V.Wray，G.Hfle，Liebigs Ann.Chem.，1994，(8)，759-773)。总共分离了29种disorazole，并进行了物理化学表征。对于disorazole A1，据报道其在细胞模型中具有抗增殖作用(H.Irschik，R.Jansen，K.Gerth，G.Hfle，H.Reichenbach，J.Antibiot.1995，48(1)，31-35；Y.A.Elnakady，论文，Brunswick Technical University，2001)。但是既没有公开也没有提示用于治疗肿瘤病的用途。没有进行对其它disorazole的生物学研究。根据本专利技术的化合物适合(但不限于)用作治疗人和动物的良性和恶性肿瘤病或其它抗增殖障碍的药物。原则上，根据本专利技术的化合物适于控制基于细胞不受控和迅速分裂并由此引起病理状况的所有障碍。根据本专利技术的化合物可以作为单独的物质使用或与其它细胞毒性物质例如顺铂、卡铂、阿霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、5-FU、甲氨蝶呤联合使用，特别是与信号转导的抑制剂联合，例如Herceptin、Glivec或Iressa，但不限于此。合成和半合成的disorazole类似物也具有抗增殖作用。通过对分子形状的特殊修饰，可以调节重要的特性如生物学抑制作用、稳定性和生物物理特性。以此方式，可获得在治疗上有价值的起始化合物的衍生物。衍生化的另一目的在于缓和可能的毒性副作用。根据本专利技术的化合物可以作为液体药物形式给药。这是以适于每种情况的方式以溶液或悬浮剂的形式进行的。根据本专利技术的化合物可以以合适的给药形式施用，优选进入动脉，作为注射剂动脉内给药；进入静脉，作为注射剂或输液静脉内给药；进入皮肤，作为注射剂皮内给药；在皮下，作为注射剂皮下给药；进入肌肉，作为注射剂肌内给药；进入腹腔，作为注射剂或输液腹膜内给药。如果根据本专利技术的通式I化合物具有至少一个不对称中心，则它们可以其外消旋物形式，以纯的对映异构体和/或非对映异构体形式或以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在，即物质本身和这些化合物的可药用盐。混合物可以以立体异构体任何期望的混合比存在。如果可能，根据本专利技术的化合物中各双键的构型可以在每种情况下彼此独立地为E或Z。如果可能，根据本专利技术的化合物可以以互变异构体的形式存在。根据一个实施方案，本专利技术涉及通式I的化合物 式I其中彼此独立地R1是(i)氢(ii)OR4(iii)与C5’的双键的一部分R2，R3和R4是(i)氢(ii)未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(iii)被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基，(iv)未取代的或取代的(C1-C4)-烷基-(C6-C14)-芳基，未取代的或取代的(C1-C4)-烷基杂芳基，(v)(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基(C1-C4)-烷基氨基-硫代羰基，(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，烷基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，NH-(C3-C12)-环烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，芳基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基和/或具有1-5个杂原子优选氮、氧、硫的(C3-C8)-杂环基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，并且X，Y为在每种情况下各自彼此独立地或一起为氧、硫、两个邻近的羟基、两个邻近的甲氧基、双键的一部分，除外以下化合物其中R1是甲氧基，R2，R3为氢，X为氧而Y为双键的一部分。术语“芳基”在本专利技术的含义中指芳烃，特别是苯基类、萘基类和蒽基类。所述基团还可以与另外的饱和、(部分)不饱和或芳族环系统稠合。术语“杂芳基”代表5-，6-或7-元环状芳香基团，其含有至少1个，任选2、3、4或5个杂原子，其中杂原子是相同或不同的。所述杂环还可以是双环或多环系统的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物，含有至少一种通式Ⅰ的ｄｉｓｏｒａｚｏｌｅ衍生物，其互变异构体、Ｅ／Ｚ异构体、立体异构体，包括非对映异构体和对映异构体，以及其生理学上可耐受的盐　　　　＊＊＊　　式Ⅰ　　　　其中彼此独立地　　　　Ｒ１是：　　　　（ｉ）氢　　　　（ｉｉ）ＯＲ４　　　　（ｉｉｉ）与Ｃ５’的双键的一部分　　　　Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４是：　　　　（ｉ）氢　　　　（ｉｉ）未取代的或取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，　　　　（ｉｉｉ）被一个或多个氟原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，优选三氟甲基，　　　　（ｉｖ）未取代的或取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）－芳基，未取代的或取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基杂芳基，　　　　（ｖ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基羰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基羰基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基－硫代羰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基羰基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，　　　　烷基可被Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）－烷基，ＮＨ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）－环烷基，ＯＨ，Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）－烷基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，而芳基可被Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＮＨ↓［２］，ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）－烷基，ＯＨ，Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］）－烷基和／或具有１－５个杂原子优选氮、氧、硫的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－杂环基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，　　　　并且　　　　Ｘ，Ｙ为：在每种情况下各自彼此独立地或一起为氧、硫、两个邻近的羟基、两个邻近的甲氧基、双键的一部分，　　　　除外以下化合物：其中Ｒ１是甲氧基，Ｒ２，Ｒ３为氢，Ｘ为氧而Ｙ为双键的一部分。...

【技术特征摘要】
US 2002-8-24 60/405,5941.药物，含有至少一种通式I的disorazole衍生物，其互变异构体、E/Z异构体、立体异构体，包括非对映异构体和对映异构体，以及其生理学上可耐受的盐 式I其中彼此独立地R1是(i)氢(ii)OR4(iii)与C5’的双键的一部分R2，R3和R4是(i)氢(ii)未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(iii)被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基，(iv)未取代的或取代的(C1-C4)-烷基-(C6-C14)-芳基，未取代的或取代的(C1-C4)-烷基杂芳基，(v)(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基(C1-C4)-烷基氨基-硫代羰基，(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基，烷基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，NH-(C3-C12)-环烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，而芳基可被F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-(C1-C20)-烷基，OH，O-(C1-C20)-烷基和/或具有1-5个杂原子优选氮、氧、硫的(C3-C8)-杂环基单一地或者在相同或不同的原子上被相同或不同的取代基多次地取代，并且X，Y为在每种情况下各自彼此独立地或一起为氧、硫、两个邻近的羟基、两个邻近的甲氧基、双键的一部分，除外以下化合物其中R1是甲氧基，R2，R3为氢，X为氧而Y为双键的一部分。2.权利要求1的药物，含有disorazole衍生物和可药用载体和/或稀释剂和赋形剂，为溶液、悬剂、乳剂、泡沫、油膏、糊剂、贴剂或植入物形式用于给药。3.通式I的disorazole衍生物、其互变异构体、E/Z异构体、立体异构体，包括非对映异构体和对映异构体，以及其生理学上可耐受的盐用于制备治疗人或动物的良性或恶性肿瘤病的药物的用途 式I其中彼此独立地R1是(i)氢(ii)OR4(iii)与C5’的双键的一部分R2，R3和R4是(i)氢(ii)未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，(iii)被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基，优选三氟甲基，(iv)未取代的或取代的(C1-C4)-烷基-(C6-C14)-芳基，未取代的或取代的(C1-C4)-烷基杂芳基，(v)(C1-C4)-烷氧基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基(C1-C4)-烷基氨基-硫代羰基，(C1-C6)-烷基羰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：H艾斯奇克，R詹森，F萨斯，S巴斯纳，P施米特，E冈瑟，
申请(专利权)人：赞塔里斯有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]