具有抗肿瘤活性的取代N-苄基吲哚-3-基乙醛酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的下式所示的取代Ｎ－苄基－吲哚－３－基乙醛酸衍生物及其在治疗肿瘤中的应用。本发明专利技术还涉及其生理上可接收的酸加成盐，和它们可能的Ｎ－氧化物。另外，本发明专利技术还涉及含有至少一种上式化合物或其与生理上可接收的无机酸或有机酸形成的盐或其Ｎ－氧化物和，如果合适，可药用赋形剂和／或稀释剂或赋形剂；本发明专利技术还涉及含有至少一种该结构式化合物或其盐的上式化合物给药剂型，其剂型为：片剂、包衣片剂、胶囊、输注用溶液或安瓿、栓剂、贴剂、可吸入的粉末制剂、混悬剂、乳膏和软膏。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为药物活性化合物和药物化学合成骨架，吲哚-3-乙醛酸酰胺具有许多应用在荷兰专利申请6502481中，记载了具有抗炎、解热和镇痛活性的化合物在英国专利申请GB-B1028 812中，记载了作为镇痛、抗惊厥和β-肾上腺素能化合物的吲哚-3-乙醛酸及其酰胺类。G.Domschke等(Ber.94，2353(1961))记载了不以药效为特征的3-吲哚乙醛酸酰胺类。E.Walson在J.Med.Chem.，11，1252(1968)中记载了对甘油磷酸脱氢酶和乳酸脱氢酶具有抑制作用的吲哚-3-乙醛酸衍生物。在欧洲专利说明书EP675110中记载了1H-吲哚-3-乙醛酸酰胺能够作为sPLA2抑制剂，并且能够用于治疗胰腺炎中的浓毒性休克和用于治疗变应性关节炎和类风湿关节炎。在德国的参考申请19814838.0中已经提出应用DE-A19636150A1中的化合物用作抗肿瘤剂。本专利技术的目的是从吲哚-3-乙醛酸物质中制备得到有效的新的式I化合物，其具有良好的抗肿瘤活性，并且可以用于制备抗肿瘤剂。 结构式1其中基团R、R1、R2、R3、R4和Z具有下列意义R＝硝基、氨基、单-或双(C1-C6)-烷基氨基、单-或双(C1-C6)-环烷基氨基、(C1-C6)-酰氨基、苯基(C1-C6)-烷基氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、(C1-C6)-烷基亚磺酰氨基、芳基-亚磺酰氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、苄氧羰基氨基(Z-氨基)、叔丁氧羰基氨基(BOC-氨基)、9-芴基甲氧基-羰基氨基(Fmoc-氨基)、三苯甲基氨基(Tr-氨基)，2-(4’-吡啶基)乙氧基羰基氨基(Pyoc-氨基)、二苯甲基硅烷基氨基(DPMS-氨基)，其中基团R可以非此即彼地取代至所述苯环的2、3或4位碳原子上，如果R1＝氢，甲基或苯甲基和苄氧羰基(Z基)、叔丁氧羰基(BOC基团)和乙酰基，则R还可以为下列基团-NH-CH2-COOH；-NH-CH(CH3)-COOH；(CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH；H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH)-COOH；HOH2C-CH(NH)-COOH；苯基-CH2-CH(NH)-COOH；(4-咪唑酰基(imidazoyl))-CH2-CH(NH)-COOH；HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH)-COOH；H2N-(CH2)4-CH(NH)-COOH；H2N-CO-CH2-CH(NH)-COOH；HOOC-(CH2)2-CH(NH)-COOHR1＝氢、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以是被苯环单-或多取代，该苯环本身可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、C1-C6烷基醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基单或多取代，其中所述的苄基在苯环部分被(C1-C6)-烷基，卤素或三氟甲基单-或多取代，R1还可以是苄氧羰基(Z基)和叔丁氧羰基(BOC基团)，还可以是乙酰基。R2可以是苯环，该苯环可以被下列基团进行单-或多取代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氰基、卤素，三氟甲基、羟基、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和羧基或C1-C6-烷醇酯化的羧基；或者R2可以是下式2的吡啶环 结构式2及其N-氧化物，其中所述吡啶结构可以非此即彼地键合到2、3和4位环碳原子上，并可以被取代基R5和R6所取代。基团R5和R6可以相同或不同，它们为(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基、羟基，卤素和三氟甲基，还可以为乙氧基羰基氨基和其中烷基部分具有1-4个碳原子的羧基烷基氧。R2还可以是2-或4-嘧啶杂环，其中2-嘧啶环可以被甲基进行单-或多取代；也可以是2-，3-，4-，5-，6-，7-和8-喹啉结构，该结构被下列基团所取代(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基和(C1-C6)-烷基氨基；可以是2-，3-和4-喹啉甲基，其中在喹啉基或喹啉甲基中的吡啶甲基上的环碳原子可以被下列基团取代(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基。如果R1＝氢，甲基或苄基和苄氧羰基(Z基)，叔丁氧羰基(BOC基团)和乙酰基，R2还可以是下列基团-CH2COOH；-CH(CH3)-COOH；(CH3)2CH-(CH2)2-CH(COOH)-；H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-；氢，Z基，BOC基团，乙酰基或苄基，则R2还可以是天然或非天然氨基酸的酸基，例如α-甘氨酰基、α-肌氨酰基、α-丙氨酰基、α-亮氨酰基、α-异亮氨酰基、α-丝氨酰基、α-苯基丙氨酰基、α-组氨酰基、α-脯氨酰基、α-精氨酰基、α-赖氨酰基、α-门冬氨酰基和α-谷氨酰基，其中各个氨基酸的氨基可以被保护或不被保护，氨基的可能保护基团为苄酯基(Z基)和叔丁氧羰基(BOC基团)以及乙酰基。如果R2为门冬氨酰基和谷氨酰基，另一个未结合的羧基可以是游离形式，也可以是C1-C6烷醇酯形式，例如甲酯、乙酯和叔丁酯。另外，R2可以是烯丙基氨基羰基-2-甲基丙-1-基。如果R2为氨基亚烷基，则R1和R2还可以与同其相连的氮原子-起组成式3的哌嗪环和高哌嗪环(homopiperazine ring)，其中 结构式3R7为烷基和苯环，所述苯环可以被下列基团单-或多取代(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，卤素，硝基，氨基和(C1-C6)-烷基氨基。R7还可以是二苯甲基和双-对氟二苯甲基。R3和R4可以相同和不同，它们是氢，(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、卤素和苄氧基。R3和R4还可以是硝基、氨基、单-或双(C1-C4)-烷基-取代的氨基、和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C6)-烷基。Z为O和S。在基团R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义中，烷基、烷醇、烷氧基或烷基氨基中的烷基通常应该理解为″直链″和″支链″烷基，其中″直链烷基″的例子为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基；″支链烷基″的例子为异丙基和叔丁基。″环烷基″应该理解为例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。″卤素″指氟、氯、溴或碘。″烷氧基″所代表的基团例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或戊氧基。酰氨基中的酰基例子应该理解为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基。芳酰氨基中的芳酰基指苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯甲酰基和邻苯二甲酰基。杂芳酰氨基中的杂芳酰基指烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。芳基亚磺酰氨基中的芳基被理解为苯基、甲苯基和萘基。这些化合物还可用作酸加成盐，例如与无机酸的加成盐，所述无机酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸；或者与有机酸的加成盐，所述有机酸的例子为 乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、烟酸和对甲苯磺酸。式I化合物及其盐均具有生物活性。式I化合物可以是以盐形式给药，也可以是以与生理上可接收的酸形成的盐形式给药。给药方式可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗肿瘤活性的新的通式１所示的取代Ｎ－苄基吲哚－３－基乙醛酸衍生物，＊＊＊ 结构式１其中基团Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｚ具有下列意义：Ｒ＝硝基、氨基、单－或双（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基、单－ 或双（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－环烷基氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰氨基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基亚磺酰氨基、芳基－亚磺酰氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、苯 二甲酰亚氨基、苄氧羰基氨基（Ｚ－氨基）、叔丁氧羰基氨基（ＢＯＣ－氨基）、９－芴基甲氧基－羰基氨基（Ｆｍｏｃ－氨基）、三苯甲基氨基（Ｔｒ－氨基）、２－（４′－吡啶基）乙氧基羰基氨基（Ｐｙｏｃ－氨基）、二苯甲基硅烷基氨基（ＤＰＭＳ－氨基），其中基团Ｒ可以非此即彼地取代至所述苯环的２、３或４位碳原子上，如果Ｒ↓［１］＝氢，甲基或苯甲基和苄氧羰基（Ｚ基）、叔丁氧羰基（ＢＯＣ基团）和乙酰基，则Ｒ还可以为下列基团：－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＨ；－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＯ ＯＨ；（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨ；Ｈ↓［３］Ｃ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨ；ＨＯＨ↓［２］Ｃ－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨ；苯基－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨ；（４－咪唑酰基）－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨ；ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ↓［２］）－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨ；Ｈ↓［２］Ｎ－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨ；Ｈ↓［２］Ｎ－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨ；ＨＯＯＣ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＣＨ（ＮＨ）－ＣＯＯＨＲ↓［１］＝氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其中烷基可以是被苯环单－或多取代，该苯环本身可以被卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓ ［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基单或多取代，其中所述的苄基在苯环部分被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，卤素或三氟甲基单－或多取代，Ｒ↓［１］还可以 是苄氧羰基（Ｚ基）和叔丁氧羰基（ＢＯＣ基团），还可以是乙酰基。Ｒ↓［２］可以是苯环，该苯环可以被下列基团进行单－或多取代：（Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E甘瑟尔，P艾米格，D雷彻特，G里鲍特，B尼科尔，G巴施尔，
申请(专利权)人：赞塔里斯有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]